2020年医药魔方转化医学TOP25靶点
从2019年末不明原因肺炎开始出现，直至现在名为COVID-19的新型冠状病毒肺炎肆虐全球，全世界大量的研究资源转向对新型冠状病毒的研究。值得庆幸的是，目前已有对抗新冠肺炎的疫苗获批上市。随着疫苗接种的推广，可以预计在1-2年内这场疫情将得到控制。
医药魔方NextPharma数据库-转化医学模块自2020年上线以来，一直密切关注新冠肺炎相关药品开发的新靶点、新机制。基于转化医学数据，我们同时筛选出了2020年取得重大突破的靶点。这些靶点主要分为3个大类：1）首次证实具有临床转化价值的全新靶点，如WWP1。2020年有研究首次揭示MYC-WWP1通路对PTEN抑制作用；2）首次通过临床POC验证的靶点，如ICOS。MEDI-570项目进展首次确定血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤是ICOS拮抗性抗体的目标适应症之一；3）靶点在项目研发或适应症上的全新突破，如靶点IL-18。2020年首次揭示IL-18BP对IL-18抗肿瘤作用的影响，IL-18突变体在临床前模型中显示出极大的潜力。
直播时间：1月28日 15:00-16:00
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本文在此总结2020年取得重大突破的最值得关注TOP25靶点，通过梳理相关文献将其最新研发进展分享给大家。
HIV Capsid
HIV-1侵染宿主细胞主要有四个阶段：①HIV表面蛋白gp120与CD4受体以及趋化因子受体结合进入宿主细胞;②单链RNA通过逆转录和整合形成前病毒；③前病毒活化进行转录，合成病毒RNA和相关非结构/结构蛋白；④病毒RNA与Gag蛋白结合装配成衣壳体，通过芽生方式从胞质膜释放，最后形成成熟病毒[1]。
近年来的研究发现，成熟衣壳蛋白的形成是HIV病毒具有感染能力的关键。HIV病毒以出芽形式融出宿主细胞得到非成熟HIV病毒，此时不具有感染活性，需要剪切Gag和Gag-pol聚合蛋白得到小的衣壳蛋白片段单元，通常认为是NTD 和CTD 两个结构域通过蛋白与蛋白相互作用(Protein-Protein Interaction：PPI)组装成锥体形状的病毒核心[2]，即成熟衣壳蛋白，使得核衣壳(nucleocapsid, NC) 与RNA相互作用,位于该病毒核心内部，病毒成熟。此时，保证了内部RNA稳定性的同时HIV病毒才具有感染活性[3]。可见，这步组装是病毒维持稳定和获得感染活性的重要步骤，而PPI是衣壳蛋白锥体结构搭建和维持的动力。
因此，衣壳蛋白抑制剂的实质是一类以蛋白-蛋白相互作用为靶点的药物，通过影响衣壳组装动力学过程和锥形衣壳的稳定性达到抑制病毒复制和感染能力的效果。但是，PPI作用界面面积大，通常只存在一个宽泛表浅的弱结合作用，不存在传统意义上的“Pockets”，没有明显已知的结合位点，因此对小分子药物的设计提出了很高的要求。而目前仅有维奈克拉一款PPI抑制剂获批上市，治疗血癌。
而在今年，Nature上发表的转化医学文章引起了强烈关注，文章在进一步揭示HIV衣壳蛋白结构的同时，详细阐明了Lenacapavir的作用机制和初步活性研究成果。与此相对应，Gilead随后公布了lenacapavir的2/3期试验CAPELLA（NCT04150068）顶线数据也表明了该药物潜在的优秀临床表现，接受lenacapavir vs.安慰剂治疗14天，88% vs. 17%的患者HIV-1病毒载量出现至少0.5 log10的减少。试验达到主要终点。同时，Lenacapavir治疗组未观察到药物相关的严重不良事件以及停药。2019年FDA授予了lenacapavir治疗多重耐药HIV-1感染的BTD资格，也显示出美国监管部门对这一全新机制的认可。由于该转化医学成果披露较晚，使得Gilead在该赛道大幅领先其他竞争对手。
Lenacapavir转化医学文献
数据来源：医药魔方NextPharma数据库
Lenacapavir是一款长效的影响HIV衣壳动力学组装和稳定性的小分子候选药物。其亮点在于，除了能够有效插入CTD-NTD相互作用的界面之外，还引入了大量卤原子、磺酰基等吸电子基以封闭代谢位点及代谢稳定的环（环丙环、吡唑），在保证活性的同时最大限度提高了药物代谢稳定性。作为全新机制的药物，其临床前试验结果表明其在HIV感染MT-4细胞上的平均EC50为105 pM，活性明显高于其他所有已批准上市的小分子抑制剂（包括利匹韦林、依非韦伦、多替拉韦、比克替拉韦、阿扎那韦、达芦那韦、替诺福韦艾拉酚胺），初步证实了该设计潜在的有效性。同时，药物的代谢缓慢，血浆半衰期长达38天，在一项I期临床试验中，单剂量lenacapavir可以维持有效抗病毒血药浓度6月以上。与其他HIV药物联用作为长效治疗方案能够极大提高患者的依从性和生活质量，可能会成为新的重磅炸弹产品。
GS-6207作用机制
数据源来源：医药魔方NextPharma数据库
病毒衣壳蛋白聚集组装的过程和结构直到最近才逐步被阐明，采取改变衣壳蛋白自组装动力学过程的策略抑制其他病毒的感染能力也被证实有效[4]。HIV capsid作为全新靶点目前赛道中仅有Lenacapavir领跑，这种可能具有显著临床获益以及小分子设计技术壁垒较高的靶点可能是未来HIV领域热门的药物开发研究方向。
HIV capsid全球在研药物
数据源来源：医药魔方NextPharma数据库
参考文献
TAAR1
内源性的痕量胺是一类与经典单胺类神经递质（如DA、5-HT和去甲肾上腺素）结构相似的化合物，主要包括β-苯乙胺、p-酪胺、酪胺、去氧肾上腺素、章鱼胺以及色胺。痕量胺相关受体（trace amine-associated receptor，TAAR）是一种新型G蛋白偶联受体家族，对痕量胺具有高度亲和力，对神经元的活动有直接调节作用。目前已发现人类有9种TAAR基因（TAAR1-9），TAAR1是研究最广泛的痕量胺相关受体，大部分存在于神经元、胶质细胞和外周组织。
TAAR1拥有多种功能，可以调节脑部多巴胺、血清素和谷氨酸的信号传导和外周组织的代谢和免疫反应。啮齿类和灵长类动物模型的研究结果提示，TAAR1激动剂对精神分裂症、抑郁症、药物成瘾、皮质功能相关的认知功能损伤等疾病有一定的治疗潜力。
Sunovion Pharmaceuticals与PsychoGenics研发的SEP-363856是一款TAAR1和5-HT1A受体激动剂，但不结合多巴胺D2受体和5-HT2A受体，能够部分通过对TAAR1激动作用，抑制中脑腹侧被盖区的一部分神经元放电，在临床前模型中显示出抗精神病作用[2]。
2020年4月16日，NEJM首次报道了SEP-363856治疗精神分裂症2期概念性验证临床（NCT02969382）结果，评估SEP-363856治疗成人精神分裂症急性加重期的疗效和安全性。治疗4周后，SEP-363856组与安慰剂组PANSS总评分的平均变化为−17.2 vs. −9.7（P=0.001），相比于安慰剂组有7.5个点的改善，且对精神分裂症阳性和阴性症状均有显著疗效。在随后的6个月扩展试验中，PANSS总评分也显示出进一步的改善，证明了SEP-363856的持续性疗效[3]。
在安全性方面，SEP-363856组的不良事件主要包括嗜睡和胃肠道症状，而锥体外系和代谢副作用与安慰剂组相似。此外，SEP-363856组与安慰剂组严重不良事件分别为2例和4例，其中SEP-363856组发生了1例心源性猝死。
SEP-363856于2019年5月获得FDA的突破性疗法资格认定，用于治疗精神分裂症，目前已经开展多项3期临床试验，Sunovion Pharmaceuticals计划在2023年达成SEP-363856在美国上市的目标。
在过去的50年里，抗精神病药物的疗效依赖于阻断多巴胺D2受体，非多巴胺D2化合物的研发均以失败告终。SEP-363856的临床研究表明TAAR1是一个有希望的靶点，而目前针对TAAR1的在研药品非常少，除SEP-363856外，仅Roche开发了一系列的候选化合物，最快的RG7351处于1期临床阶段。
参考文献
[1]Borowsky B, Adham N, Jones KA, et al. Trace amines: identification of a family of mammalian G protein-coupled receptors[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2001, 98(16): 8966-8971.