类风湿性关节炎（最终篇）：抗氧化物兵团

上一篇介绍了饮食对类风湿性关节炎的影响，这一篇介绍什么类药营养素对RA最有帮助。我先把建议清单列出，下文会解析。

RA患者的氧化应激状况更为严重，2017年上海中医大学附属曙光医院发表的一项研究,[1] 比较了RA患者的病情严重程度跟身体的氧化应激状态，发现DAS28指数>5.1的重度患者，总氧化应激指数TOS和C反应蛋白CRP等反映炎症状况等指标也是更高的，但身体的总抗氧化物指数TAS接近，可能反映两组患者的总氧化物都达到瓶颈。

饮食和其他环境因素产生自由基ROS/RNS，对身体造成氧化压力，如果内源和外源抗氧化不足，容易造成氧化应激，导致身体炎症，加剧类风湿性关节炎的病情，上一篇介绍了调整饮食可以降低氧化应激压力，改善病情，但增加抗氧化物也有类似的效果。

抗氧化物可以有效消除自由基的原理其实很简单，ROS/RNS等自由基就像先天“心里不平衡”的“强盗”，不平衡的地方在于心里少了一枚电子，碰到身体任何细胞中的脂肪、蛋白质和DNA等就掠夺其电子，造成细胞内不同物质的氧化导致功能上出现问题。而抗氧化物是“活雷锋”可以舍身成人，捐献自己的电子给自由基，让我们身体的小宇宙最终恢复和平。但自由基强盗越多，身体需要的抗氧化物就越要多。就是这样：

身体的抗氧化物部分是细胞内本身自有的犹如细胞的“亲兵”，例如谷胱甘肽（GSH）和超氧物歧化酶(SOD)。谷胱甘肽是细胞内最有效的抗氧化物，但氧化后的谷胱甘肽需要其他抗氧化物帮它还原（reduce）为活性的谷胱甘肽才可以再作战，细胞内的外源抗氧化物一般需要是脂性抗氧化物，否则难以进入细胞，例如维生素E。 也有细胞外的“杀手”（scavenger），一般为水溶性的，可以在血液中就把自由基强盗灭了不让它接触到细胞，例如身体内源产生的尿酸在细胞外是最主要的内源性抗氧化物，而维生素C则是“雇佣兵”，外源的水溶性抗氧化物。 这就不难理解，RA患者的患病时间越长，血液中的尿酸就越低，维生素C也消耗得更多。[41]

这就介绍协助我们对抗自由基的精锐部队 – 对RA病情有帮助的抗氧化物。 下文只推荐临床研究证明对RA有效的抗氧化物，而动物实验和实验室研究证明可能有效的抗氧化物就更多，这篇省略了。

常见抗氧化物

维生素C

维生素C是我们最熟悉的抗氧化物之一。 2004年英国的一项前瞻性病例对照组临床研究，[2] 发现饮食中缺乏蔬果和维生素C增加患上RA的风险，摄入最少维生素C的受试者（<40mg），是摄入最多的受试者，患上RA的风险高3倍。

2020年的一项对照组临床研究，[3] 比对了20名RA患者和20名对照组受试者，发现RA患者血液中的维生素C显著降低，而炎症指标CRP和MDA则显著较高。

2003年丹麦的一项双盲对照组临床研究,[4]133名骨关节炎患者连续14天每天服用1g含钙维生素C，结果显示疼痛指数显著减少。虽然不是RA的临床，但可以作为参考。

2016年的一项研究,[5] 添加维生素C到RA患者的常规用药中，可以显著降低RA患者的ROS和RNS等氧化因子，研究的结论是添加维生素C等抗氧化物对控制RA病情可能有重大价值。

2012年Riordan Clinic的一项先导性病例临床试验,[6] 11位RA患者接受每天7.5g – 50g的静脉维生素C，患者的致炎症细胞因子包括IL-1,IL-2和IL-8都显著降低，而C反应蛋白降低44%，研究结论是IV维生素C可能可以作为治疗RA的治疗手段。

对RA患者，维生素C是性价比最高的抗氧化物。

NAC

N-乙酰半胱氨酸（NAC）是半胱氨酸（cysteine）的稳定形式，所以是一种氨基酸，具有抗氧化物的作用。NAC是谷胱甘肽的前体，口服乙酰半胱氨酸，会到达肝脏转化，所以是口服的最佳方法增加体内的谷胱甘肽。2019年和2018的两项类似的对照组临床研究,[7] [8] 23名和27名RA患者分别连续12周每天服用1200mg的NAC，结果显示DAS28显示病情严重的分数跟对照组比较，没有明显差异，但炎症有关的各种指标，包括NF-α， IL-6,CRP等都显著下降了，而抗氧化指标则改善了。 我对有关研究的解读是，剂量太低时间太短，大部分关于其他炎症疾病有关临床研究显示NAC起作用的剂量是每天2400mg,包括在儿童中也使用过类似剂量，约60mg/kg每天的剂量,在这个“高”剂量的使用后，出现的副作用少到研究没法跟对照组比较。[9]

剂量上，临床试验对8-17岁的受试者的使用上，证明每天2700mg的NAC是安全和耐受的。 [10] 而临床试验每天使用低于1200mg的NAC被视为低剂量。[11]

CoQ10

辅酶Q10(CoQ10) 又称泛醌（ubiquinone），是我们细胞内线粒体产生能量ATP的重要辅酶，而线粒体产生能量的电子传送链正是ROS产生的重要来源，所以CoQ10对降低ROS的抗氧化作用就不难理解了。 2015年的一项双盲对照组临床研究,[12] 44名RA患者接受试验，22名受试者每天100mg的辅酶Q10， 2个月后干预组的炎症指标显著改善，包括IL-6, TNF-a, MDA等都下降了，研究的结论是辅酶Q10可以改善RA患者的氧化应激和致炎症细胞因子。

2019年12月才发表的一项双盲对照组临床研究，[13]54名RA患者接受试验，干预组27人连续2个月每天100mg的CoQ10，而对照组只有安慰剂。 结果显示干预组反映RA病情活跃度的血清MMP-3显著降低，疼痛/红肿程度和DAS28病情活动度都显著降低，而对照组的MMP-3则显著增加。研究的结论是CoQ10可能可以作为新的辅助治疗RA的手段。

2020年6月最新发表的一项荟萃分析,[14]包括了17个CoQ10的临床试验，服用CoQ10一共963名受试者，证明CoQ10可以提高身体的抗氧化物，减少氧化应激指标，包括MDA等，而临床试验使用到400mg一天都是安全的。

欧米茄3

关于欧米茄3鱼油治疗RA的临床研究近年已经超过20个，2017年的一项荟萃分析,[15] 分析了这些临床研究，结论是欧米茄3鱼油可以显著改善RA的多项病情指标。下文只抽取数个有代表性的研究，同时说明适合使用的剂量。

1995年一项双盲对照组临床研究，[16] 66名RA患者接受试验。 鱼油组每天服用每kg体重130mg的欧米茄3，也就是70公斤体重服用9.1克的欧米茄3，而对照组使用9枚玉米油胶囊作为安慰剂。 试验使用的鱼油，欧米茄纯度达到80%，44%为EPA,24%为DHA,12%为其他欧米茄3脂肪。研究的设计比较复杂持续30周，我直接说结论，服用欧米茄3鱼油的受试者，包括关节酸痛、晨僵等的病征都显著改善，致炎症细胞因子减少，而且部分服用鱼油的RA患者可以停止NSAID药物而病情没有复发。

2013年一项临床研究，[17] 使用鱼油作为配合DMARD作为辅助治疗RA，结果显示鱼油可以显著增加DMARD对RA的治疗成功率。该研究使用的鱼油剂量为5.5g一天（纯度60%： 35%EPA,25%DHA）。

2013年韩国的一项临床研究，[18]RA患者连续16周每天补充约3.2g（EPA:DHA,约2:1）的欧米茄3，结果对RA的病情改善不显著，只有部分患者使用NSAID药物可以有所减少。

使用鱼油作为治疗RA的手段不能手软，研究证明小打小闹可能没有作用，需要较大剂量的鱼油才有效果。考虑到大家的钱包问题和部分人对高剂量的任何东西都有抵触，我只把鱼油留到辅助营养素上。

多酚类抗氧化物

白藜芦醇 - 白藜芦醇(resveratrol)是生物类黄酮的一种，在红葡萄的皮有不少的白藜芦醇，而一直关于喝葡萄酒可以预防心血管疾病的传言就是基于红酒中含有白藜芦醇，但一整瓶的红酒大概只含2mg的白藜芦醇。 2018年一项双盲对照组临床试验，[19] 50名RA患者使用常规药物附加1g一天的白藜芦醇，50名对照组RA患者只使用常规药物，3个月后使用白藜芦醇的受试者无论是DAS28病情指数还是红肿和酸痛指数都比对照组要低，而且C反应蛋白，TNF-a,IL-6等炎症指标都明显下降。研究的结论是白藜芦醇可以作为RA的辅助治疗。 剂量上，临床使用白藜芦醇52周，阶梯式叠加使用到每天2g都是安全和耐受的。[20]

槲皮素 -槲皮素(quercetin)俗称洋葱素，是多酚类的生物类黄酮物质。2017年的一项双盲对照组临床试验，[21] 50名RA患者每天500mg槲皮素，50名对照组RA患者只有安慰剂。 8周后DAS28病情指数显著降低，TNF-a炎症指标也降低了，研究的结论是500mg的槲皮素可以改善RA病情。这里补充一下，槲皮素的生物利用率很低，常用保健品的槲皮素一颗就500mg。2020年广东药科大学第一附属医院新近发表的一项荟萃分析，[902b] 发现槲皮素的临床试验使用剂量（每天10–20 mg/kg）远低于动物试验（每天0.25–2.5 g/kg）的耐受量，暂时多个临床试验在1g一天的槲皮素证明是安全和耐受的，而只有在500mg以上一天，槲皮素的抗氧化效果才明显。

姜黄素 – 姜黄素（curcumin）是姜黄(turmeric)提取物,而印度咖喱的橙黄色就主要来自姜黄的天然颜色。 2012年一项先导性临床研究，[23] 45名RA患者分3组进行试验，比较每天500mg姜黄素和NSAID药物，50mg双氯芬酸钠 （diclofenac sodium）的效果。结果显示姜黄素组的DAS28病情指数降低最多，而且安全和副作用更少。2017年另一项双盲对照组临床研究，[24] 比对500mg和1000mg的吸收改良型的姜黄素，发现两个剂量的姜黄素都足以在90天后显著改善RA患者的DAS28病情指数和多项炎症和病情有关指标。2018年类似的研究同样的姜黄素和一样的剂量再次得到证实[25] DAS28指数下降了50.8% - 64.0%，其他指标同样改善。剂量上，临床试验使用到每天3g都是安全耐受的。[26]

其他多酚类抗氧化物也可能对RA病情有帮助，例如乳香（Boswellia serrata）2020年的一项荟萃分析，[27] 包括了7个临床试验一共545名骨关节炎患者的样本，发现乳香对治疗骨关节炎有效，建议使用乳香最少4周。乳香证明对骨关节炎有帮助但没有临床证明对RA有帮助。类似的情况也出现在碧萝芷(Pycnogenol)和金雀异黄素(Genistein)，只有临床试验证明对骨关节炎有帮助，对RA的人类临床试验缺乏。[28] [29] [30]

其他维生素/矿物质组合

锌 - 2015安徽医科大学发表的一项荟萃分析,[31] 包括了26项研究一共1444名RA患者和1241名健康的对照组受试者，RA患者的血液中铜太高但锌太少，而铜和锌在吸收上是互相竞争的。国外的研究也有类似的发现。[32] 1976年就有双盲对照组临床研究,[33] 发现连续12周补充锌（硫酸锌，220mg/d），可以改善关节红肿、晨僵、步行时间和患者自我判断的总体病情。 但也有长期前瞻性临床试验显示[34], 服用硫酸锌，只对部分RA患者在头六个月有改善作用，之后都恢复到原先的状态，研究觉得锌不能对RA的病情有长期的疗效。

类似的情况也出现在维生素D,RA患者普遍缺乏维生素D [35],而且使用糖皮质类固醇治疗的RA更需要维生素D降低骨质流失的风险，但只补充维生素D并不能对治疗RA病情有帮助。[36]

同样地，临床研究没有证明单独使用维生素E或硒可以降低RA风险或对治疗有帮助。[37] [38]

单打独斗上述的营养素都不太有效，但维生素和微量元素是协同起作用的，组合一起效果会好很多。 2008年一项先导性开放标签临床试验[39], 8位RA患者连续10周每天服用组合抗氧化物，包括维生素C,维生素E,番茄红素，叶黄素，胡萝卜素，结果反映病情的DAS28指数显著改善，在停止补充4周后指数反弹，显示持续补充抗氧化物对改善RA病情有帮助。值得注意的是，这个组合的抗氧化物剂量并不高，以维生素C为例，每天只使用200mg，我个人解读是剂量有提升空间，但抗氧化物的协同效果使得组合使用比使用单一抗氧化物可能事半功倍。下图是DAS指数在使用抗氧化物之前，10周使用后，和停止使用4周后的变化。

2014年另一项临床试验，[40] 这次试用的维生素组合是：125mg维生素C，40mg维生素E，50ug硒，8mg锌，400ug维生素A,40mg维生素E,12周后受试者的RA病情显著改善，但疼痛指数没有太大变化，研究的结论是抗氧化物可能对控制RA的病情和氧化应激有帮助。

总结

饮食和环境因素产生自由基，造成氧化应激，所以调整饮食结构，减少氧化压力，从饮食中增加抗氧化物是最重要而且有效的减轻类风湿性关节炎的饮食营养干预。

调整好饮食后，补充抗氧化物可以进一步减少身体的氧化应激，改善RA的病情。建议的营养素在本文最上方已经列出，理据也在文中引用了。研究证据虽然都是临床研究，但难免是小规模研究，或有限甚至单一临床研究证据。 使用需要注意。

本文内容仅作为科普知识提供，不能代替医生的治疗诊断和建议。文章内容中涉及医学的部分均来源于参考文献。

参考

[1] Khojah, H. M., Ahmed, S., Abdel-Rahman, M. S., & Hamza, A. B. (2016). Reactive oxygen and nitrogen species in patients with rheumatoid arthritis as potential biomarkers for disease activity and the role of antioxidants. Free radical biology & medicine, 97, 285–291. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2016.06.020

[2] Pattison, D. J., Silman, A. J., Goodson, N. J., Lunt, M., Bunn, D., Luben, R., Welch, A., Bingham, S., Khaw, K. T., Day, N., & Symmons, D. P. (2004). Vitamin C and the risk of developing inflammatory polyarthritis: prospective nested case-control study. Annals of the rheumatic diseases, 63(7), 843–847. https://doi.org/10.1136/ard.2003.016097

[3] Das, D. C., Jahan, I., Uddin, M. G., Hossain, M. M., Chowdhury, M., Fardous, Z., Rahman, M. M., Kabir, A., Deb, S. R., Siddique, M., & Das, A. (2020). Serum CRP, MDA, Vitamin C, and Trace Elements in Bangladeshi Patients with Rheumatoid Arthritis. Biological trace element research, 10.1007/s12011-020-02142-7. Advance online publication. https://doi.org/10.1007/s12011-020-02142-7

[4] Jensen N. H. (2003). Faerre smerter ved slidgigt i hofte- eller knaeled under behandling med calciumascorbat. Et randomiseret, placebokontrolleret overkrydsningsforsøg i almen praksis [Reduced pain from osteoarthritis in hip joint or knee joint during treatment with calcium ascorbate. A randomized, placebo-controlled cross-over trial in general practice]. Ugeskrift for laeger, 165(25), 2563–2566.

[5] Khojah, H. M., Ahmed, S., Abdel-Rahman, M. S., & Hamza, A. B. (2016). Reactive oxygen and nitrogen species in patients with rheumatoid arthritis as potential biomarkers for disease activity and the role of antioxidants. Free radical biology & medicine, 97, 285–291. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2016.06.020

[6] Mikirova, Nina & Rogers, AM & Casciari, Joseph & Taylor, Paul. (2012). Effect of high dose intravenous ascorbic acid on the level of inflammation in patients with rheumatoid arthritis. Modern Research in Inflammation. 01. 26-32. 10.4236/mri.2012.12004.

[7] Hashemi, G., Mirjalili, M., Basiri, Z., Tahamoli-Roudsari, A., Kheiripour, N., Shahdoust, M., Ranjbar, A., Mehrpooya, M., & Ataei, S. (2019). A Pilot Study to Evaluate the Effects of Oral N-Acetyl Cysteine on Inflammatory and Oxidative Stress Biomarkers in Rheumatoid Arthritis. Current rheumatology reviews, 15(3), 246–253. https://doi.org/10.2174/1573403X14666180926100811

[8] Batooei, M., Tahamoli-Roudsari, A., Basiri, Z., Yasrebifar, F., Shahdoust, M., Eshraghi, A., Mehrpooya, M., & Ataei, S. (2018). Evaluating the Effect of Oral N-acetylcysteine as an Adjuvant Treatment on Clinical Outcomes of Patients with Rheumatoid Arthritis: A Randomized, Double Blind Clinical Trial. Reviews on recent clinical trials, 13(2), 132–138. https://doi.org/10.2174/1574887113666180307151937

[9] Wink, L. K., Adams, R., Wang, Z., Klaunig, J. E., Plawecki, M. H., Posey, D. J., McDougle, C. J., & Erickson, C. A. (2016). A randomized placebo-controlled pilot study of N-acetylcysteine in youth with autism spectrum disorder. Molecular autism, 7, 26. https://doi.org/10.1186/s13229-016-0088-6

[10] Li, F., Welling, M. C., Johnson, J. A., Coughlin, C., Mulqueen, J., Jakubovski, E., Coury, S., Landeros-Weisenberger, A., & Bloch, M. H. (2020). N-Acetylcysteine for Pediatric Obsessive-Compulsive Disorder: A Small Pilot Study. Journal of child and adolescent psychopharmacology, 30(1), 32–37. https://doi.org/10.1089/cap.2019.0041

[11] Wei, J., Pang, C. S., Han, J., & Yan, H. (2019). Effect of Orally Administered N-Acetylcysteine on Chronic Bronchitis: A Meta-analysis. Advances in therapy, 36(12), 3356–3367. https://doi.org/10.1007/s12325-019-01111-4

[12] Abdollahzad, H., Aghdashi, M. A., Asghari Jafarabadi, M., & Alipour, B. (2015). Effects of Coenzyme Q10 Supplementation on Inflammatory Cytokines (TNF-α, IL-6) and Oxidative Stress in Rheumatoid Arthritis Patients: A Randomized Controlled Trial. Archives of medical research, 46(7), 527–533. https://doi.org/10.1016/j.arcmed.2015.08.006

[13] Nachvak, S. M., Alipour, B., Mahdavi, A. M., Aghdashi, M. A., Abdollahzad, H., Pasdar, Y., Samadi, M., & Mostafai, R. (2019). Effects of coenzyme Q10 supplementation on matrix metalloproteinases and DAS-28 in patients with rheumatoid arthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Clinical rheumatology, 38(12), 3367–3374. https://doi.org/10.1007/s10067-019-04723-x

[14] Akbari, A., Mobini, G. R., Agah, S., Morvaridzadeh, M., Omidi, A., Potter, E., Fazelian, S., Ardehali, S. H., Daneshzad, E., & Dehghani, S. (2020). Coenzyme Q10 supplementation and oxidative stress parameters: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. European journal of clinical pharmacology, 76(11), 1483–1499. https://doi.org/10.1007/s00228-020-02919-8

[15] Gioxari, Aristea & Kaliora, Andriana & Marantidou, Foteini & Panagiotakos, Demosthenes. (2017). Intake of omega-3 polyunsaturated fatty acids in patients with rheumatoid arthritis; a systematic review and meta-analysis. Nutrition. 45. 10.1016/j.nut.2017.06.023.

[16] Kremer, Joel & Lawrence, David & BS, Gayle & MD, Laura & BA, Patrick & MD, Richard & MD, Ralph & MD, Nourollah & MD, Neal & MD, Betsy & MD, Anupum & MD, Dwight & MD, Richard & MA, RD. (1995). Effects of high-dose fish oil on rheumatoid arthritis after stopping nonsteroidal antiinflammatory drugs. Clinical and immune correlates. Arthritis & Rheumatism. 38. 1107 - 1114. 10.1002/art.1780380813.

[17] Proudman, Susanna & James, Michael & Spargo, Llewellyn & Metcalf, Robert & Sullivan, Thomas & Rischmueller, Maureen & Flabouris, Katerina & Wechalekar, Mihir & Lee, Anita & Cleland, Leslie. (2013). Fish oil in recent onset rheumatoid arthritis: A randomised, double-blind controlled trial within algorithm-based drug use. Annals of the rheumatic diseases. 74. 10.1136/annrheumdis-2013-204145.

[18] Park, Yongsoon & Lee, Aeri & Shim, Seung-Cheol & Lee, Ji Hyun & Choe, Jung-Yoon & Ahn, Hongyup & Choi, Chan & Sung, Yoon & Bae, Sang. (2013). Effect of n-3 polyunsaturated fatty acid supplementation in patients with rheumatoid arthritis: A 16-week randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-design multicenter study in Korea. The Journal of nutritional biochemistry. 24. 10.1016/j.jnutbio.2012.11.004.

[19] Khojah, H. M., Ahmed, S., Abdel-Rahman, M. S., & Elhakeim, E. H. (2018). Resveratrol as an effective adjuvant therapy in the management of rheumatoid arthritis: a clinical study. Clinical rheumatology, 37(8), 2035–2042. https://doi.org/10.1007/s10067-018-4080-8

[20] Ramírez-Garza, S. L., Laveriano-Santos, E. P., Marhuenda-Muñoz, M., Storniolo, C. E., Tresserra-Rimbau, A., Vallverdú-Queralt, A., & Lamuela-Raventós, R. M. (2018). Health Effects of Resveratrol: Results from Human Intervention Trials. Nutrients, 10(12), 1892. https://doi.org/10.3390/nu10121892

[21] Javadi, F., Ahmadzadeh, A., Eghtesadi, S., Aryaeian, N., Zabihiyeganeh, M., Rahimi Foroushani, A., & Jazayeri, S. (2017). The Effect of Quercetin on Inflammatory Factors and Clinical Symptoms in Women with Rheumatoid Arthritis: A Double-Blind, Randomized Controlled Trial. Journal of the American College of Nutrition, 36(1), 9–15. https://doi.org/10.1080/07315724.2016.1140093

[22] Ou, Qiaowen & Zheng, Zhifen & Zhao, Yongyi & Weiqun, Lin. (2019). Impact of quercetin on systemic levels of inflammation: a meta-analysis of randomised controlled human trials. International Journal of Food Sciences and Nutrition. 71. 1-12. 10.1080/09637486.2019.1627515.

[23] Chandran, B., & Goel, A. (2012). A randomized, pilot study to assess the efficacy and safety of curcumin in patients with active rheumatoid arthritis. Phytotherapy research : PTR, 26(11), 1719–1725. https://doi.org/10.1002/ptr.4639

[24] Amalraj, A., Varma, K., Jacob, J., Divya, C., Kunnumakkara, A. B., Stohs, S. J., & Gopi, S. (2017). A Novel Highly Bioavailable Curcumin Formulation Improves Symptoms and Diagnostic Indicators in Rheumatoid Arthritis Patients: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Two-Dose, Three-Arm, and Parallel-Group Study. Journal of medicinal food, 20(10), 1022–1030. https://doi.org/10.1089/jmf.2017.3930

[25] Jacob, J., Amalraj, A., Raj, K., Divya, C., Kunnumakkara, A. B., & Gopi, S. (2018). A novel bioavailable hydrogenated curcuminoids formulation (CuroWhite™) improves symptoms and diagnostic indicators in rheumatoid arthritis patients - A randomized, double blind and placebo controlled study. Journal of traditional and complementary medicine, 9(4), 346–352. https://doi.org/10.1016/j.jtcme.2018.06.001

[26] Lang, Alon & Salomon, Nir & Wu, Justin & Kopylov, Uri & Lahat, Adi & Har-Noy, Ofir & Ching, Jessica & Cheong, Pui & Avidan, Benjamin & Gamus, Dorit & Kaimakliotis, Ioannis & Eliakim, Rami & Ng, Siew & Ben-Horin, Shomron. (2015). Curcumin in Combination With Mesalamine Induces Remission in Patients With Mild-to-Moderate Ulcerative Colitis in a Randomized Controlled Trial. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 13. 10.1016/j.cgh.2015.02.019.

[27] Yu, G., Xiang, W., Zhang, T., Zeng, L., Yang, K., & Li, J. (2020). Effectiveness of Boswellia and Boswellia extract for osteoarthritis patients: a systematic review and meta-analysis. BMC complementary medicine and therapies, 20(1), 225. https://doi.org/10.1186/s12906-020-02985-6

[28] Liu, Xiaoqian & Machado, Gustavo & Eyles, Jillian & Ravi, Varshini & Hunter, David. (2017). Dietary supplements for treating osteoarthritis: a systematic review and meta-analysis. British Journal of Sports Medicine. 52. bjsports-2016. 10.1136/bjsports-2016-097333.

[29] Dragos, Dorin & Gilca, Marilena & Gaman, Laura & Vlad, Adelina & Liviu, Iosif & Stoian, Irina & Lupescu, Olivera. (2017). Phytomedicine in Joint Disorders. Nutrients. 9. 70. 10.3390/nu9010070.

[30] Oliviero, Francesca & Scanu, Anna & Zamudio Cuevas, Yessica & Punzi, Leonardo & Spinella, Paolo. (2017). Anti-Inflammatory Effects of Polyphenols in Arthritis. Journal of the science of food and agriculture. 98. 10.1002/jsfa.8664.

[31] Xin, L., Yang, X., Cai, G., Fan, D., Xia, Q., Liu, L., Hu, Y., Ding, N., Xu, S., Wang, L., Li, X., Zou, Y., & Pan, F. (2015). Serum Levels of Copper and Zinc in Patients with Rheumatoid Arthritis: a Meta-analysis. Biological trace element research, 168(1), 1–10. https://doi.org/10.1007/s12011-015-0325-4

[32] Zoli, A., Altomonte, L., Caricchio, R., Galossi, A., Mirone, L., Ruffini, M. P., & Magaró, M. (1998). Serum zinc and copper in active rheumatoid arthritis: correlation with interleukin 1 beta and tumour necrosis factor alpha. Clinical rheumatology, 17(5), 378–382. https://doi.org/10.1007/BF01450895

[33] Simkin P. A. (1976). Oral zinc sulphate in rheumatoid arthritis. Lancet (London, England), 2(7985), 539–542. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(76)91793-1

[34] Rasker, J. J., & Kardaun, S. H. (1982). Lack of beneficial effect of zinc sulphate in rheumatoid arthritis. Scandinavian journal of rheumatology, 11(3), 168–170. https://doi.org/10.3109/03009748209098185

[35] Kremer, Joel & Weinblatt, Michael. (2017). Quantifying the hepatotoxic risk of alcohol consumption in patients with rheumatoid arthritis taking methotrexate. Annals of the Rheumatic Diseases. 77. annrheumdis-2017. 10.1136/annrheumdis-2017-211632.

[36] Salesi, Mansour & Farajzadegan, Ziba. (2011). Efficacy of Vitamin D in patients with active rheumatoid arthritis receiving methotrexate therapy. Rheumatology international. 32. 2129-33. 10.1007/s00296-011-1944-5.

[37] Karlson, E. W., Shadick, N. A., Cook, N. R., Buring, J. E., & Lee, I. M. (2008). Vitamin E in the primary prevention of rheumatoid arthritis: the Women's Health Study. Arthritis and rheumatism, 59(11), 1589–1595. https://doi.org/10.1002/art.24194

[38] Turrubiates-Hernández, F. J., Márquez-Sandoval, Y. F., González-Estevez, G., Reyes-Castillo, Z., & Muñoz-Valle, J. F. (2020). The Relevance of Selenium Status in Rheumatoid Arthritis. Nutrients, 12(10), E3007. https://doi.org/10.3390/nu12103007

[39] Vugt, Richard & Rijken, Philip & Rietveld, Anton & Vugt, Arno & Dijkmans, Ben. (2008). Antioxidant intervention in rheumatoid arthritis: Results of an open pilot study. Clinical rheumatology. 27. 771-5. 10.1007/s10067-008-0848-6.

[40] Jalili, Mahsa & Kolahi, Sousan & Aref-Hosseini, Seyed-Rafi & Ebrahimi-Mameghani, Mehrangiz & Hekmatdoost, Azita. (2014). Beneficial Role of Antioxidants on Clinical Outcomes and Erythrocyte Antioxidant Parameters in Rheumatoid Arthritis Patients. International journal of preventive medicine. 5. 835-840.

[41] Mahajan, M., Kaur, S., Mahajan, S., & Kant, R. (2009). Uric acid a better scavenger of free radicals than vitamin C in rheumatoid arthritis. Indian journal of clinical biochemistry : IJCB, 24(2), 205–207. https://doi.org/10.1007/s12291-009-0038-6