精准医疗策略可显著改善癌症患者预后，延长寿命
二代测序NGS能够使癌症患者识别个体独有的潜在药物作用靶点。例如NTRK抑制剂Larotrectinib和Entrectinib已用于治疗伴有NTRK融合的多种实体肿瘤，ROS1抑制剂Capmatinib和Crizotinib已用于治疗伴有ROS1融合的非小细胞肺癌(NSCLC)、FGFR抑制剂Erdafitinib已用于治疗伴有FGFR变异的的尿路上皮癌等。
然而，相当比例的癌症患者仍然不能从单药靶向治疗中获益，且大多数有应答的患者最终发展为耐药。
为此，美国加州大学圣地亚哥摩尔癌症中心和韩国首尔国立大学Boramae医学中心的科研团队，发起了一个多学科（基础医学、影像学、病理学、生物信息学、遗传学等）分子肿瘤董事会(MTB)，以便获得临床等级的生物标志物：血液/组织NGS，特异性免疫组织化学/RNA表达，包括免疫生物标记物等。以便实现更精准的治疗策略。
那么，基于NGS、IHC等结果，经MTB推荐的精准治疗策略能否大幅改善癌症患者预后呢？近日，该研究团队的研究结果发表在了 Nature Communications 杂志上。
该研究招募了715名晚期/转移癌症患者，中位年龄61岁，女性占58.7% （N= 420），大多数患者既往治疗≥2次。其中，乳腺癌患者占18% ( 129/715)，结直肠癌患者占12.2% (87/715)、血液恶性肿瘤患者占7.1% (51/715)、胃食道癌患者占7.1% (51/715)和胰腺癌患者占6.7% (48/715)。经MTB在讨论后，共有429名患者可评估治疗方案。
该研究在7个CLIA认证的实验室对646名患者进行了组织NGS分析，在2个CLIA认证的实验室对309名患者的血浆游离DNA (cfDNA)进行了NGS评估。分别在39例、115例和362例癌症患者中，对mRNA表达、免疫组化(IHC)和免疫治疗相关标记物(肿瘤突变负荷[TMB]、微卫星不稳定性[MSI]、PD-L1)进行评估。
组织NGS分析结果发现，TP53为最常见的突变 (52.3% [338/646])，其次为KRAS(23.8% [154/646])，PIK3CA (15.8% [102/646])，APC (13.6% [88/646])和 CDKN2A/B (11.5% [74/646])。
cfDNA NGS分析结果发现，TP53仍为最常见的突变 (48.9% [151/309)，其次KRAS (22.3% [69/309])，PIK3CA (18.4% [57/309])，BRAF (12.3%[38/309]) 和EGFR (12.0% [37/309])。
IHC分析结果显示，RRMA在83% (33/40)的病例中为阴性，TOP2A在78%的病例中为阳性，ERCC1 在71% (37/52)的病例中为阴性。
mRNA表达分析结果显示，TOP2A在83.3%(10/12)的病例中表达增加，ERCC1在73.3% ([11/15)的病例中表达降低，TS在61.5%(8/13)的病例中表达降低。
免疫治疗相关标记物分析结果显示，5.7% (16/280)的病例为TMB-high（每个实验室对TMB-high的定义不同，例如Foundation One将其定义为≥20 mutations/megabase，Caris将其定义为≥17 mutations/megabase，FDA将其定义为≥10 mutations/megabase），3.2% (8/252)的的病例为MSI-high，18.5% (54/292) 病例的PD-L1为阳性（肿瘤比例评分或联合阳性评分≥1%）。
MTB基于上述NGS、IHC等结果进行综合评估，在429名可评估的患者中，265 (62%)名患者匹配了至少一种由MTB推荐的药物，其中86 (20%)名患者匹配了MTB推荐的包括联合治疗的所有药物。
随访显示，与接受医师选择方案的患者相比，接受MTB完整治疗方案的患者的PFS和OS有显著改善。接受部分推荐MTB方案的患者与接受医师选择方案的患者相比，PFS有改善的趋势，而OS则无显著差异。
综上可见，对基于NGS、IHC等结果的MTB治疗建议的遵从可以改善癌症患者的PFS和OS。
为了评估患者的PFS和OS，该研究根据匹配评分将患者分为四组：A组 [N =47]: 评分为75–100%，B组 [N =78]:评分为50–74%，C 组[N =71]: 评分为25–49%，D 组[N =233]: 评分为0–24%)。简单地说，匹配评分计算方式为：给予药物对应的可靶向致病突变的数量除以致病突变总数。分数越高，匹配越好(0%:不匹配；100%:完全匹配)。
结果显示：A、B组(高匹配评分组)PFS较D组(最低匹配评分组)显著延长。匹配评分较低的组间差异无统计学意义，高匹配评数的组有更长的OS。同时，低匹配分数组的OS无差异。
接下来，该研究根据匹配分数≥50%和<50%对患者进行分层，对比低匹配评分的患者(N =304)，高匹配评分的患者(N =125)显著延长了PFS和OS。SD/PR/CR≥6个月的比例在高匹配评分的患者中也有所提高(52.1%对30.3%)。多因素分析后，高匹配评分与改善PFS、OS和SD/PR/CR≥6个月率的相关性仍然显著。
综上，匹配分数越高，临床结果越好。
临床中，一些临床医师会根据经验选择肿瘤治疗药物（比如在NSCLC患者中盲用吉非替尼、厄洛替尼等EGFR-TKI），而忽略了患者本身的肿瘤遗传背景，导致了治疗失败和医疗资源的浪费。
本文研究的结果很好的提示了肿瘤遗传背景（基因突变，蛋白表达等）对于癌症治疗的精准指导意义。基于本篇研究报道结论，临床医生在对癌症患者的实际治疗中，应当在患者同意的情况下，建议其进行NGS、IHC、MSI、TMB等相关检测，从而根据检测结果，详细研究治疗策略，做到精准医治。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-020-18613-3