Nature | 癌细胞从“冬眠”到“苏醒”的转变？肝星状细胞抑制NK细胞维持的乳腺癌休眠</span>
单细胞测序数据分析与研究思路培训
导读
背景：单个癌细胞从肿瘤迁移到体内的其他组织，并在那里以一种冬眠的方式在化疗中存活下来。癌症医学目前专注于观察那些在疾病后受影响的人，以确定这些细胞是否已经苏醒并发生转移。癌症研究中最大的问题之一是究竟是什么触发了这种“觉醒”。甚至在明显成功的癌症治疗后数年，身体中也会出现复发。这些转移来自癌细胞，这些癌细胞从原始肿瘤迁移到其他器官并在那里长时间保持不活动状态。因此，了解这些癌细胞休眠状态背后的机制对于防止癌症复发非常重要。巴塞尔大学生物医学系研究组组长 Mohamed Bentires-Alj 教授的团队现在朝着这个方向迈出了重要的一步：他们使用小鼠和人体组织样本的实验来破译从乳腺肿瘤迁移到肝脏的癌细胞从“冬眠”到“苏醒”的转变，从而发现这些“休眠细胞”如何保持静止以及它们如何醒来并形成转移瘤，并在《自然》杂志上对此进行了报道。
两种细胞类型在这一转变中起着关键作用：一方面，所谓的自然杀伤细胞，即杀死退化或感染细胞的免疫细胞，但也可以减慢它们的繁殖。研究人员发现，这正是它们对休眠癌细胞的作用。自然杀伤细胞释放一种称为干扰素-γ的信使物质，使癌细胞处于冬眠状态。
另一种细胞类型，即所谓的肝星状细胞，会影响自然杀伤细胞。如果这些肝星状细胞被激活，它们就会抑制免疫细胞，从而使癌细胞从冬眠中醒来。 “肝星状细胞被激活可能有多种原因，例如体内慢性炎症或持续感染，”科雷亚解释说。研究人员希望在进一步的研究中澄清确切的原因。
现在公布的结果显示了几个可能的攻击点来防止转移形成：基于白细胞介素 15 的免疫疗法，它增加了组织中自然杀伤细胞的数量，γ 干扰素疗法，它使癌细胞处于睡眠状态，以及肝星状细胞麻痹自然杀伤细胞机制的抑制剂。
结果：该小组发现，在许多癌症患者中，转移性疾病在成功治疗原发肿瘤后很久才会出现。在没有转移性疾病证据的患者骨髓中检测到播散性肿瘤细胞 (DTCs)，结合其预后重要性的确定，表明从原发肿瘤播散的癌细胞群可能在全身治疗中存活并启动未来转移。持续性 DTC 进入休眠状态的能力导致了不可预测的转移时间，并且是长期治愈的主要障碍；然而，是什么触发了从休眠到生长的转变仍不清楚。休眠的 DTC 包含多种遗传异常，但通常无法在很长一段时间内重新开始生长，这一事实表明远处部位的微环境是转移进展时间的主导力量。这开辟了令人兴奋的可能性，即恢复通常导致癌症慢性化的稳态机制可以用作治疗转移性疾病的新策略，通过防止休眠的 DTC 储库不断苏醒。推导和实施此类微环境靶向疗法需要了解利用 DTC 生长的组织特异性开关的性质，而目前尚缺乏这一点。
论文ID
原名：Hepatic stellate cells suppress NK cell-sustained breast cancer dormancy
译名：肝星状细胞抑制NK细胞维持的乳腺癌休眠。
期刊：Nature.
IF: 42.778
发表时间：2021.06.02
发表单位：巴塞尔大学
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-021-03614-z
封面：
内容：
NK细胞对转移性疾病的作用已被广泛接受。传统的假设是癌细胞通过改变 NK 细胞用来区分恶性细胞和健康细胞的抑制和激活信号的表面库来逃避 NK 细胞的监视。这种肿瘤内在免疫逃避策略已被提议用于控制癌症休眠。因此，一些 DTC 进入自我施加的静止状态，下调 NK 细胞激活剂并逃避 NK 细胞介导的细胞毒性。在这里，研究人员展示了另一种细胞抑制性 IFNγ 介导的 NK 细胞免疫机制，这对于控制乳腺癌休眠至关重要。在不排除体内 NK 细胞产生细胞毒性作用的可能性的情况下，他们的数据反对那些对增殖 DTC 的差异，并支持另一种观点，其中 NK 细胞库的大小和肝脏亚微环境中 IFNγ 的可用性决定了休眠和转移性产物。
他们的研究结果对理解癌症免疫编辑假设的平衡阶段有直接影响，其中 IFNγ、IL-12、IL-23 和 T 细胞介导的细胞毒性确保癌细胞死亡和增殖的匹配，从而导致稳定的肿瘤块休眠.通过认识到 IFNγ 驱动的 NK 细胞抑制作用使乳腺 DTC 处于休眠状态，他们的研究表明，平衡阶段超出了适应性免疫的经典杀伤功能，需要考虑 NK 细胞的整个功能输出范围。可以想象，效应细胞类型和休眠机制的差异反映了肿瘤类型、时间和器官的特异性，或者只是由于 DTC 通过免疫编辑进化而动态互连的过程。尽管如此，无论是通过 T 细胞介导的细胞毒性驱动肿瘤群休眠，还是通过直接诱导 DTC 静止，IFNγ 仍充当平衡状态的共同守门人。尽管 IFNγ 是治疗成功的有力预测因素，但 IFNγ 的多效性及其未能改善多种晚期癌症患者的预后已经破坏了其在临床中的持续应用。他们在这里发现的机制将 IFNγ 的重要性重新定位到疾病的早期阶段，并鼓励其用于建立非许可细胞因子环境的治疗用途，这是限制 DTC 从休眠中出现所必需的。
他们工作的另一个关键发现是基质反应阻碍了 NK 细胞介导的免疫并触发了从休眠到肝转移的转变。纤维化损伤，这里由 aHSCs 引导，是组织稳态的长期破坏者，并且本身可以重新激活肺部休眠的 DTCs。从机制上讲，他们表明 aHSCs 通过分泌 CXCL12 来协调这一过程，CXCL12 保留并使 NK 细胞静止，从而抑制免疫监视并允许 DTC 重新出现。由于 NK 细胞调节后 aHSC 的频率发生变化，HSC 活化也可能发生在 NK 细胞的下游，这表明反馈回路控制着肝脏稳态。 CXCL12 的免疫抑制作用类似于胰腺癌中癌症相关成纤维细胞的免疫抑制作用，其中据报道 CXCL12 导致 T 细胞从肿瘤区域中排除。有可能在诱导 NK 细胞静止的同时，CXCL12 还将 NK 和 T 细胞排除在 DTC 附近，从而确保允许转移的淋巴细胞数量较少。
总结：
原发性肿瘤切除后无法检测到的播散性肿瘤细胞 (DTC) 的持续存在对有效的癌症治疗提出了重大挑战。这些持久的休眠 DTC 是未来转移的种子，将它们从休眠状态转变为生长的机制需要定义。由于癌症休眠为预防转移性疾病提供了独特的治疗窗口，因此必须全面了解休眠 DTC 库的分布、组成和动态。在这里，研究人员表明不同的组织特异性微环境会抑制或允许乳腺癌在肝脏中的进展——这是一个经常发生转移的部位，通常与不良预后相关。使用小鼠模型，我们表明休眠环境中自然杀伤 (NK) 细胞有选择性增加。基于白细胞介素 15 的辅助免疫疗法可确保大量 NK 细胞通过干扰素-γ 信号传导维持休眠，从而预防肝转移并延长生存期。在 NK 细胞室显着收缩和激活的肝星状细胞 (aHSC) 的同时积累之后，退出休眠。他们对肝脏共培养物的蛋白质组学研究表明，aHSC 分泌的趋化因子 CXCL12 通过其同源受体 CXCR4 诱导 NK 细胞静止。 CXCL12 表达和 aHSC 丰度在肝转移患者中密切相关。他们的数据将 NK 细胞和 aHSC 之间的相互作用确定为癌症休眠的主开关，并表明旨在使 NK 细胞库正常化的疗法可能会成功预防转移性生长。