70亿美元的曲妥珠竞争态势一览！
专栏作者/曹典君
一本正经吐槽的医药行业君，擅长于将产业分析与鸡血狗血一同乱炖成一篇篇杂文。
曲妥珠单抗（Herceptin）作为全球2018年销售排行榜排名第四的产品，2018年销售额达71亿美元，一向是兵家必争的产品。
2017年，Mylan和Biocon公司宣布，美国FDA批准两家公司共同开发的Ogivri（trastuzumab-dkst）上市。
Ogivri是一款赫赛汀（商品名Herceptin，药物名trastuzumab，曲妥珠单抗）的生物类似药（biosimilar），被批准用于治疗赫赛汀标签中的所有适应症，包括过度表达HER2的乳腺癌和转移性胃癌（胃或食管胃交界部腺癌）。Ogivri是第一个由FDA批准的赫赛汀生物类似药。
韩国生物制药公司Celltrion与合作伙伴梯瓦（Teva）2018年12月宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准赫赛汀生物仿制药Herzuma（trastuzumab-pkrb），用于HER2阳性乳腺癌治疗。
2019年1月，三星Bioepis宣布，FDA批准了Ontruzant的上市申请。Ontruzant是重磅乳腺癌疗法赫赛汀（Herceptin）的生物类似药（biosimilar），被批准用于治疗赫赛汀标签中的所有适应症，包括HER2阳性的早期乳腺癌，HER2阳性的转移性乳腺癌，和HER2阳性转移性胃癌（胃或食管-胃交界部腺癌）。
Ontruzant是三星Bioepis的第一个获得FDA批准的癌症生物类似药。Ontruzant将由默沙东（MSD）负责在美国的销售。2017年Ontruzant就在欧洲上市，成为欧洲市场获批的首个曲妥珠单抗生物仿制药。
2019年3月，辉瑞首个抗肿瘤单抗生物类似药TRAZIMERA获得FDA批准，用于人表皮生长因子受体-2（HER2）过表达的乳腺癌和转移性胃或胃食管交界腺癌的治疗，TRAZIMERA也是赫赛汀（Herceptin）的生物类似药。
2019年6月，安进/艾尔建的曲妥珠单抗类似物Kanjinti(trastuzumab-anns)获得FDA批准上市，用于治疗HER2过度表达的乳腺癌和胃癌或胃食管连接部癌。Her2阳性与肿瘤进展和预后较差有关。大约15%-30%的乳腺癌患者和10%-30%的胃癌患者是Her2阳性。
至此，FDA共批准了5款曲妥珠单抗类似药上市。欧洲市场已经有曲妥珠单抗生物类似药上市销售，但美国市场由于专利纠纷尚未解决，未见类似药销售。
FDA已获批的曲妥珠单抗相关产品：
数据来源：咸达数据V3.5
国内生物类似药厂家中，进度最快的是三生国健（原上海中信国健），目前正审评审批中。其次是复星旗下的上海复宏汉霖，目前也在审评审批中。
2019年ESMO亚洲大会上，根据一项大型的随机III期研究报告，在人类表皮生长因子受体2阳性（HER2 +）复发或先前未治疗的转移性乳腺癌女性中，复宏汉霖开发的曲妥珠单抗生物仿制药HLX02达到了与曲妥珠单抗相似的总体缓解率。
复宏汉霖也是首个国产曲妥珠单抗获欧盟上市申请受理，2019年联合其商务合作伙伴Accord共同推动中国自主开发的曲妥珠单抗HLX02向欧洲药品管理局（EMA）递交了上市申请。
数据来源：咸达数据V3.5
·中国首个上市ADC药品
2020年1月21日，罗氏Kadcyla（ado-曲妥珠单抗emtansine）在中国的上市申请（JXSS1900012/3）审批状态为“在审批”。
预计上市获批单药用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗，成为中国批准上市的首个抗体偶联药物。Kadcyla早在2013年2月22日就已经被美国FDA批准上市。
2019年2月，FDA批准曲妥珠单抗/透明质酸酶复方药物，被批准用于治疗成人HER2过表达的转移性乳腺癌。Herceptin Hylecta®是一种皮下注射剂，每瓶含600 mg曲妥珠单抗和10000单位透明质酸酶溶于5 mL溶液中（每mL含120 mg/2000单位）。
2019年12月FDA宣布，加速批准第一三共和阿斯利康共同开发，靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，曾用名DS-8201）上市，治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者。
这些患者在转移性情况下接受过2种以上抗HER2疗法的治疗。这款备受关注的创新ADC提前数月冲过了FDA审评的终点线。这是FDA2019年批准的第三款抗体偶联药物。阿斯利康为了这个产品向Daiichi Sankyo总计需要支付69亿美元，其中包括13.5亿美元的预付款和在未来监管、销售或其他突发事件所需的额外费用55.5亿美元。
·国内HER2-ADC项目也呈现高水平重复建设
BAT8001：百奥泰生物科技(Bio-Thera Solutions Ltd)开发注射用重组人源化抗HER2单克隆抗体-美登素偶联物，拟用于HER2+实体瘤，尤其是HER2+晚期乳腺癌。2015年7月按1类生物制品申请IND(CXSL1500047)，2016年10月获批临床，目前已经进入III期试验阶段。
RC48：荣昌生物于2014年9月向CFDA提交了注射用重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联剂(RC48)的临床申请并被受理，2015年10月获得国内第一个关于ADC的临床批件，目前仍在II期试验阶段。
B003：上海医药和复旦张江共同开发的注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体-MCC-DM1偶联剂（B003）于2014年7月启动立项，2017年4月完成临床前研究，向国家药监局提交临床试验申请。2017年6月30日，该药物临床试验申请获得国家药监局正式受理，并于2018年4月收到药物临床试验批件。
ARX788：2013年6月，浙江医药与Ambrx公司签订协议合作开发用于治疗乳腺癌的重组人源化抗HER2单抗-AS269偶联注射液(ARX788)。2016年3月浙江医药按1类治疗用生物制品提交IND申请(CXSL1600007)，2017年3月获批临床。目前仍在临床I期阶段。
A166：注射用A166是全球首个通过赖氨酸定点定量偶联、具有创新连接体和高活性毒素小分子的第三代抗HER2 ADC，拟用于治疗HER2+乳腺癌、胃癌等恶性肿瘤。2017年8月，科伦药业控股子公司四川科伦博泰生物医药提交了1类生物药IND。2018年5月，科伦博泰收到CNDA核准签发的临床批件。目前仍在I期试验阶段。
SHR-A1201：恒瑞医药于2013年5月向江苏食药监局提交注射用SHR-A1201的临床试验申请并获受理，注册分类为2类治疗用生物制品。SHR-A1201是一种ADC，由曲妥珠单抗和小分子微管类药物DM1偶联而成，主要用于治疗HER2+晚期转移性乳腺癌，为罗氏制药的Kadcyla生物类似药。2017年1月，恒瑞收到CFDA核准签发的临床批件，2019年启动I期研究。
GB251：沃森生物控股子公司嘉和生物于2017年4月提交了注射用GB251的临床试验申请(CXSL1700030)，注册分类为1类治疗用生物制品，2018年5月收到临床试验批件。GB251是嘉和生物自主创新研发的抗体偶联药物，主要适应症为之前接受过曲妥珠单抗单药治疗或/和紫杉类联合治疗的HER2+转移性乳腺癌，但暂无临床备案信息。
曲妥珠单抗的专利即将到期，国内生物类似药预计会专利期后逐步上市。为了让产品的生命周期延长，罗氏采取了开发ADC药物应对，但国内的企业也同步跟着仿制。由此可见单抗类的高水平重复建设的白热化程度。
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