GNAS基因—假性甲状旁腺功能减退症

GNAS基因受多种转录本复杂调控机制的影响，不同变异来源/甲基化异常可导致系列表型相近的疾病，包括假性甲状旁腺功能减退症（pseudo-hypoparathyroidism, PHP）和假-假性甲状旁腺机能减退症（pseudopseudo-hypoparathyroidism, PPHP）。下面对GNAS基因相关疾病临床表现及致病机制进行简要说明和梳理。

GNAS基因定位于20q13.3，包含13个外显子。GNAS产生至少五种不同的mRNA，Gsα是最丰富和最具特征的基因产物。Gsα的启动子和exon1位于CpG岛上，但Gsα的两个等位基因上都没有甲基化标记。Gsα在大多数组织中是双向表达的，但是在肾近端小管、甲状腺、性腺、垂体、中枢神经系统的不同区域和棕色脂肪组织等少数组织中，Gsα主要来自母源等位基因；父源等位基因通过尚未明确的机制被沉默。故当母源等位基因发生失活变异时，由于父源Gsα表达沉默，可以解释为什么观察到多激素抵抗。即母源等位基因变异，Gsα蛋白减少或没有，相关组织中出现激素抵抗；父源等位基因变异，Gsα蛋白减少，但因激素靶器官中父源Gsα表达很少，几乎没有激素抵抗。

GNAS基因座还产生了四个额外的转录本，分别是：AS（反义）、NESP55、XLαs、A/B。与Gsα不同，这些转录本的启动子位于差异甲基化区域（DMR）并表现出亲本特异性甲基化，只允许来自未甲基化等位基因的转录。XLαs、A/B和AS母源等位基因甲基化；NESP55父源等位基因甲基化。GNAS基因甲基化区域异常也会导致相应的疾病。

GNAS基因变异：GNAS基因以杂合子失活型变异（点变异）为主，较少见部分或整个基因缺失变异。母源GNAS基因变异时，肾近端小管、甲状腺、性腺及垂体等组织Gsα蛋白减少或没有，表现出PTH、TSH、Gn、GHRH抵抗，导致PHP-Ia；母源GNAS变异位于Gsα蛋白的C末端附近时（该区域可能是受体作用的关键区域），多激素抵抗但Gsα活性正常，导致PHP-Ic；父源GNAS基因变异时，Gsα蛋白减少，但肾近端小管、甲状腺、性腺及垂体等组织父源Gsα表达很少，故几乎没有多激素抵抗，导致PPHP/POH。PHP-Ia/Ic与PPHP/POH在遗传学本质上是不同疾病，可交替发生在同一家系的不同世代。

GNAS基因甲基化异常导致PHP-Ib：主要特点为DMR母源基因印记缺少或消失，由A/B转录本组成的DMR总是受到影响。家族型PHP-Ib（AD- PHP-Ib ）目前报道主要由STX16基因缺失或GNAS基因座AS exon3-4或NESP55区域完全或部分缺失导致；散发型PHP-Ib患者由父源20q单亲二倍体（UPD20q）或其他未知表观遗传缺陷导致。