陈新月教授：表面抗原清除后的持久性及HCC发生影响因素
追求HBsAg清除已经成为国内外慢性乙型病毒性肝炎治疗的共识：对于部分适合条件的患者，应追求临床治愈，即停止治疗后仍保持HBsAg阴性（伴或不伴抗HBs出现）、HBV DNA检测不到、肝脏生物化学指标正常、肝组织病变改善（2019年更新版《慢性乙型肝炎防治指南》）[1]。慢乙肝治疗的主要目标：降低肝癌、肝硬化失代偿等发生。研究发现，HBsAg清除具有最好的预后改善[2]。
在近日举办的“复杂肝病论坛”上，首都医科大学附属北京佑安医院陈新月教授作“表面抗原清除后的持久性及影响因素”学术分享，肝胆相照平台特邀河南省人民医院曾艳丽主任将精华内容整理成文，以飨读者。
陈教授指出，不同的抗病毒方案，HBsAg清除率不同。NAs药物治疗后HBsAg清除率与自然清除率相似，而干扰素治疗后HBsAg的清除率较高[2-4]。
目前，干扰素治疗HBsAg清除后，其持久性缺少大样本、长期随访研究。陈新月教授团队以不同慢性HBV感染人群干扰素治疗后获得HBsAg转阴/转换的患者为研究对象，建立前瞻性HBsAg转阴/转换者的长期随访队列，探索HBsAg清除后的临床特点和HBsAg清除的持久性、复发影响因素及远期预后情况，研究结果于2019年发表在Clin Gastroenterol Hepatol杂志[5]（IF：8.5）。
该研究共纳入患者1276例，干扰素治疗组383例，干扰素联合NAs治疗组893例，最终共238例获得HBsAg转阴/转换，最终纳入队列分析的是238例。
238例HBsAg转阴/转换者基线临床类型如下：
该研究把复发定义为至少两次（4-8周检测一次）HBsAg转阳，HBV DNA转阳或两者兼有。研究结果显示，纳入分析的238例HBsAg转阴/转换的患者，共18例出现复发，累计复发率为9.66%。18例复发的患者中，停药<26周评估时，只有2例出现复发，复发率仅为0.84%，然而在停药26-52周时有11例复发， >52周复发的为5例，停药一年内复发患者占总复发人数的72.2%（13/18）。因此，若使用24周作为评判复发的时间节点，会低估复发率，于是该研究认为确定HBsAg转阴/转换后是否复发的随访节点应以1年为限，并且一年内应每3个月复查一次。
分析复发患者的基线临床类型发现，NAs耐药的慢乙肝患者在获得HBsAg转阴/转换后仍是复发的高危人群，需要重点随访。而复发的临床表现形式表现为3种类型：①HBsAg阳性、HBV DNA阴性；②HBsAg阳性、HBV DNA阳性；③HBsAg阴性、HBV DNA阴性。关于HBsAg转阴后的复发尚无明确的定义，以往文献报道均以HBsAg复阳、伴或不伴HBV DNA复阳作为标准。①②两种形式符合经典的复发形式，而③的复发形式是该研究第一次报道。
陈新月教授团队继续对HBsAg转阴后复发的机制进一步研究发现，复发可能与S区存在变异导致的免疫逃逸相关，即机体产生了针对野生株的HBsAb，但该抗体并不能有效的中和变异的HBsAg。陈新月教授既往的研究证实S区变异可能在基线的时候就已经存在。
该研究还总结了复发的影响因素：①HBeAg阳性CHB患者复发率较高，尤其是耐药转阴者是复查的高危人群，需要重点随访；②HBsAb水平影响复发，停药时HBsAb≥100 IU/mL复发率低；③停药时血清HBV RNA阳性者容易复发；④基线及停药点Anti-HBc水平高者不易复发，停药点Anti-HBc水平的预测价值优于基线。
最终得出结论：干扰素治疗实现HBsAg转阴/转换后持久性较好，长期随访（随访时间21-597周，中位时间160周）预后良好。
接着，陈新月教授又分享了该团队的一项关于HBsAg清除后的持久性和HCC风险的Meta分析结果，该研究发表在2021年J Viral Hepat杂志上[6]。
38项研究和43924名患者最终被纳入该研究，平均随访4.47年。结果显示HBsAg清除率持久，总复发率为6.19%（95%CI：4.1%-8.68%）。
研究结论：不同治疗方法的复发率无显著差异；复发类型和不同区域之间复发率无显著性差异；HBsAb血清学转换导致复发率显著降低（RR=0.25，p<0.001）；HBsAg清除患者HCC发生率明显低于HBsAg阳性患者（RR=0.41，p<0.001）；HBsAg清除患者中HCC发生率为1.88%，基线无肝硬化患者中降至0.76%。
因此，尽早获得临床治愈，获益更大，应选择合适的抗病毒治疗方式，通过治疗过程管理提高临床治愈的机会，来最低化远期不良结局的风险。
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[1] 中华医学会感染病学分会, 中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(12): 2648-2669.
[2] Kim GA, Lim YS, An J, Lee D, Shim JH, Kim KM, Lee HC, Chung YH, Lee YS, Suh DJ. HBsAg seroclearance after nucleoside analogue therapy in patients with chronic hepatitis B: clinical outcomes and durability. Gut. 2014 Aug;63(8):1325-32.
[3] Hu P, Shang J, Zhang W, Gong G, Li Y, Chen X, Jiang J, Xie Q, Dou X, Sun Y, Li Y, Liu Y, Liu G, Mao D, Chi X, Tang H, Li X, Xie Y, Chen X, Jiang J, Zhao P, Hou J, Gao Z, Fan H, Ding J, Zhang D, Ren H. HBsAg Loss with Peg-interferon Alfa-2a in Hepatitis B Patients with Partial Response to Nucleos(t)ide Analog: New Switch Study. J Clin Transl Hepatol. 2018 Mar 28;6(1):25-34. doi: 10.14218/JCTH.2017.00072. Epub 2018 Mar 17. PMID: 29577029; PMCID: PMC5862996.
[4] Ning Q, Han M, Sun Y, Jiang J, Tan D, Hou J, Tang H, Sheng J, Zhao M. Switching from entecavir to PegIFN alfa-2a in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised open-label trial (OSST trial). J Hepatol. 2014 Oct;61(4):777-84. doi: 10.1016/j.jhep. 2014.05.044. Epub 2014 Jun 7. PMID: 24915612.
[5] Wu Y, Liu Y, Lu J, Cao Z, Jin Y, Ma L, Geng N, Ren S, Zheng Y, Shen C, Chen X. Durability of Interferon-induced Hepatitis B Surface Antigen Seroclearance. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020 Feb;18(2):514-516.e2. doi: 10.1016/j.cgh.2019.04.020. Epub 2019 Apr 10. PMID: 30981007.
[6] Song A, Wang X, Lu J, Jin Y, Ma L, Hu Z, Zheng Y, Shen C, Chen X. Durability of hepatitis B surface antigen seroclearance and subsequent risk for hepatocellular carcinoma: A meta-analysis. J Viral Hepat. 2021 Apr;28(4):601-612. doi: 10.1111/jvh.13471. Epub 2021 Feb 8. PMID: 33455067; PMCID: PMC7986681.
专家简介
陈新月 教授
▪首都医科大学附属北京佑安医院主任医师，教授，博士生导师，中华医学会肝病分会第五届-第七届全国委员，北京医学会肝病学会主任委员
▪研究方向为慢性肝炎抗病毒治疗临床及机制。对慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎个体化治疗具有丰富的经验
▪承担及参加国家、北京市重点课题研究多项，发表核心期刊论文120余篇,SCI收录26篇
▪任《中华肝脏病杂志》、《中华实验及病毒学杂志》 《临床肝胆病杂志》、 《中国肝脏病杂志》 、《传染病信息》、 《北京医学》 等多种杂志编委
中央及北京市干部保健专家
特约编辑简介
曾艳丽 主任
▪主任医师、医学博士
▪河南省人民医院感染科亚专科主任
▪河南省学术技术带头人
▪河南省抗击新冠肺炎疫情先进个人
▪河南省中青年卫生健康科技创新人才优青人才
▪美国堪萨斯大学医学中心访问学者
▪河南省医学会热带医学与寄生虫病学分会常务委员
▪北京亚太肝病诊疗技术联盟（AASLD）理事
▪全国疑难及重症肝病攻关协作组（CNSLD）全国委员