替尼伤肝，如何防范？

复旦大学附属中山医院

吴  薇

对于肿瘤患者来说，靶向治疗是一个全新的治疗模式，显著改善患者的生存时间以及生活质量。

到目前为止，国内有许多小分子靶向药物上市，主要包括表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)、多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、影响mTOR通路的抑制剂等。这些药物有一个共同的特点，就是大部分以替尼作为共同的名字，疗效显著，口服方便，耐受性好。

需要注意的是，小分子靶向药物也有不良反应，使用过程中需要加强监护。例如这些药物导致的最常见的消化系统不良反应主要包括腹泻和肝损伤。腹泻相对于肝损伤而言，症状更加明显便于发现。肝损伤临床表现通常无特异性，发生时不及时处理，可能导致严重的后果。另外，中国有大量慢性乙型肝炎病毒携带者和脂肪肝等慢性肝病背景的患者，因此对于小分子靶向药物相关肝损伤的管理至关重要。

小分子靶向药物引起药物性肝损伤较为常见，通过汇总分析发现，目前国内已经上市的19种小分子靶向药物均有药物性肝损伤的报道，其中尼洛替尼、瑞格非尼、舒尼替尼、克唑替尼、帕唑帕尼、拉帕替尼、阿来替尼发生率较高。小分子靶向药物导致的药物性肝损伤多为轻度，主要表现为转氨酶的升高，在用药数周或数月后出现，严重的药物性肝损伤发生小于10%，但是也有致死的案例。舒尼替尼、拉帕替尼、帕唑帕尼、瑞格非尼的药品说明书中对于致死性肝毒性做出了警告。

药物性肝损伤发病机制复杂，往往是多种机制先后或共同作用的结果。目前认为大部分药物引起的肝损多和剂量无关，难以预测，因此加强监测和预防尤为重要。肝损伤的预防措施包括合理的使用靶向药物（合适的剂量和使用方式），定期监测肝功能，注意可能与其他药物发生潜在的相互作用，比如大部分替尼是通过肝脏代谢的，在合用肝药酶的诱导剂和抑制剂时就有可能发生相互作用，导致肝毒性的发生。常用药物中肝药酶的抑制剂有克拉霉素，氟康唑，葡萄柚汁，伊曲康唑，酮康唑等，肝药酶的诱导剂有卡马西平，苯巴比妥，利福平等。如果这些药物和替尼合用，就一定要当心了，需要咨询医生是否需要调整剂量。

患者在使用小分子靶向药物期间出现轻度肝损伤在停药后多可于短期内迅速康复。对于重度患者，除停用肝损伤药物外应卧床休息，给予合理的对症支持治疗，并适当应用具有解毒，抗炎和保肝作用的药物。

在肿瘤治疗的过程中，临床上常常需要权衡停药导致肿瘤进展和继续用药致肝损伤加重的风险。患者在服用靶向药物的过程中，发现肝功能检查指标有异常，需要及时去医院就诊，医生根据病情会做出决策。

Tips

吴薇，副主任药师，擅长抗肿瘤药物安全管理。药学门诊时间：周四上午8:00～11:30，复旦大学附属中山医院20号楼9楼

■ 上海医药集团特别支持