Brugada综合征的发现与命名

Brugada综合征(Brugadasyndrome,BrS)最早由Brugada兄弟发现。由于入选病例中有一对姐弟,且部分病例有明确的猝死家族史,因此BrS在被发现之初就与遗传性疾病产生了联系。
该综合征主要累及男性青壮年,男性患病率是女性的10倍,常常无明显器质性心脏病。患者的心电图表现为完全性或不完全性右束支阻滞(RBBB)伴V1 ~V3导联ST段抬高,心脏性猝死常发生在夜间,多由室颤或多形性室速所致。
经基因学检测,在20% ~30%的BrS患者中能够发现编码心脏钠离子通道的SCN5A基因突变。
目前,关于BrS的电生理机制存在三种假说———去极化异常、复极化异常和电流负荷失配,从而增加心律失常的风险。无症状BrS患者每年心律失常事件的发生率虽然很低(约1%),但其中约50%的患者会在没有任何先兆的前提下发生室速/室颤。
据Raju等道,大部分心脏性猝死都发生在无症状BrS患者中。最近的一项荟萃分析发现,对于无症状BrS患者,若出现自发诊断性心电图,或经程序性心室刺激可诱发出室性心律失常,则可预示其心律失常的发生率较高。
对无症状BrS患者,心律转复除颤器的植入需权衡潜在的心律失常事件、并发症及其对患者生活质量的影响。

01

简介

1992年,Brugada兄弟在《美国心脏病学会杂志》(JACC)上报告了8例心脏性猝死患者,其心电图显示“RBBB”,QT间期正常伴胸前导联V1~V3持续性ST段抬高,无电解质紊乱、心肌缺血或明显结构性心脏疾病。
基于他们的发现,这种心脏疾病于1996年被命名为“Brugada综合征”。国际心脏病学界对BrS命名的历史是不存在异议的。
比如,维基百科在有关严干新教授的介绍中就明确指出,严干新和Antzelevitch首先在文献中使用了“Brugada综合征”这一名称。
然而,目前国内对BrS的命名还有不同的声音,认为1996年日本Miyazaki等首先将该综合征命名为“Brugada综合征”。
本着去伪存真、尊重事实的原则,笔者通过复习和回顾国外相关文献,试图还原BrS命名的这段历史。

02

发现与命名

早在1953年,Osher与Wolff发表论文《与急性心肌损伤相似的心电图表现》,描述了心电图V1~V3导联出现ST段抬高,以及T波倒置伴或不伴RBBB的心电图现象。这在当时被认为是正常变异,并未与心脏性猝死联系起来。
1975年,Calo提出了一种心电图三联征,包括V1 ~V3导联出现R′波-T段抬高和T波倒置,但当时也被认为是一种正常的心电图变异。
1989年,意大利的Martini等[13]对6例无明显心脏疾病的特发性室颤患者的心电图进行了研究(图1),发现其中4例患者的心电图存在STT段异常,其中1例有典型的BrS心电图特征(图1,患者3),2例显示RBBB图形不伴ST段抬高(图1,患者1、4),1例V1导联呈rSR′型伴轻微ST段抬高(图1,患者5),其余患者仅为T波倒置(图1,患者2、6)。
超声心动图检查提示,5例存在右室结构和室壁运动异常,2例存在轻微左室室壁运动异常。Martini研究团队一直认为这种心电图改变是由于右室结构或形态异常所致,可能是一种特殊类型的致心律失常性右室心肌病。
结合Martini等报道病例的心电图改变,以及心脏超声所示的明显右室结构异常的特征,我们不难判断Martini等研究的病例大部分都不是典型的BrS患者。
1986年的一天清晨,荷兰马斯特里赫特临床电生理室主任PedroBrugada接到了一个会诊请求,患儿是一名反复多次晕厥的3岁波兰男孩,其心电图表现很特殊,V1 ~V3导联出现ST段抬高。患儿多次发生短阵性意识丧失,并多次经抢救复苏成功。
患儿的姐姐也曾经历多次心脏骤停抢救,后在3岁时猝死,死亡前正在服用胺碘酮并已植入起搏器。患儿和他姐姐的心电图惊人得相似,都是“RBBB”伴胸前导联V1~V3持续性ST段抬高(图2)。
除此之外,Brugada兄弟又收集了2个病例,并将这4个病例于1991年在北美心脏起搏与电生理学会(NASPE)学术年会上作壁报交流,引起了很多学者的重视。
随后,Brugada兄弟又收集了来自美国和荷兰的4个病例,于1992年在美国JACC杂志上发表论文报道了这8个病例,文章题目是《右束支阻滞、持续性ST段抬高和心脏性猝死———一类特殊的临床和心电综合征:一项多中心报告》。
文章发表后引起了各国学者广泛关注,陆续有相似的报道发表,这些病例都符合以上特征性的心电图改变,同时伴有室速、室颤甚至猝死的心电图特点。
1994年年底至1995年年初,严干新教授和Antzelevitch教授利用离体动脉灌注右心室楔形标本,深入研究了J波形成的细胞和离子基础及其潜在的致心律失常风险。
心室外膜动作电位通常表现为由瞬时外向钾电流(Ito)介导的1相及2相交界处较深的切迹。心室外膜动作电位深切迹产生了复极早期内外膜跨膜电压梯度,进而导致心电图上J波产生或J点抬高。
由于心室外膜细胞动作电位切迹的形成是内向电流(钠钙电流)和外向电流Ito动态平衡的结果,因此,内向电流的减少和外向电流的增加都会使切迹变得更明显,从而导致J波增大。由于右心室外膜Ito密度较大,因此右心室部位对应的V1~V3导联容易出现J波增大,表现为酷似RBBB图形以及相应导联的ST段抬高。
右心室外膜较大的动作电位切迹容易导致某些离子通道失活、动作电位平台丢失。当右心室部分心肌细胞动作电位平台完全丢失时,就产生了两个电势梯度———右心室跨壁电压梯度(导致ST段抬高)和右心室外膜表面复极梯度(导致2相折返),继而引发恶性室性心律失常。
他们于1995年5月将上述研究成果撰文并投给美国Circulation杂志,论文于1996年1月发表。在论文的讨论部分,严干新教授和Antzelevitch教授首次将V1 ~V3导联持续性ST段抬高(与缺血、电解质紊乱或结构性心脏疾病无关)、QT间期正常和心脏性猝死这一系列症候群统一命名为“Brugada综合征”。
3个月后,日本学者Miyazaki等在JACC杂志上发表了题为《自主神经和抗心律失常药物对Brugada综合征患者ST段抬高的调节作用》的论文,将BrS定义为胸前导联V1~V3穹隆样或马鞍样ST段抬高伴恶性室性心律失常,但文章中认为BrS的确切机制尚不清楚。
在严干新教授和Antzelevitch教授的文章发表后不久,意大利学者Martini及其同事对BrS的命名提出了异议,认为是他们首先于1989年早Brugada兄弟3年描述了所谓的“Brugada综合征”。因此,他们提出这种临床综合征应改称为“MartiniNavThiene综合征”,至少也应称为“MartiniBrugada综合征”。
然而,如前文所述,他们1989年报道的6例心脏性猝死病例中仅有1例符合典型BrS的心电图特征,其中5例存在右室心肌结构改变,可能与致心律失常性右室心肌病有关。因此,实际上,他们并没能提出一个新的临床综合征。
2003年,JACC上发表了Brugada三兄弟执笔的有关BrS发现10周年的历史回顾性文章,其中明确指出:1996年严干新教授和Antzelevitch教授在他们有关心电图J波产生的细胞机制的文章中首先命名了BrS。
他们是这样记述这段历史的:“1996年,严干新和Antzelevitch在他们阐述J波的细胞学基础时,强调BrS患者的ST段抬高和所谓的‘RBBB’实际上是增强的J波,因此,他们命名了BrS。同年,Kobayashi等和Miyazaki等也跟着使用‘Brugada综合征’这一名称。”
2016年,世界著名遗传心脏电生理学专家SamiViskin教授在JACC杂志撰文,对长QT综合征和BrS作了历史性回顾,再次指出严干新教授和Antzelevitch教授首先命名了BrS。

03

总结

BrS最早由Brugada兄弟发现,1996年1月严干新教授和Antzelevitch教授在Circulation杂志上发表文章将其命名为“Brugada综合征”。
2004年,严干新教授提出J波综合征是与J波有关的多种临床综合征的总称,包括早期复极综合征、难以预料的猝死综合征、特发性室颤和BrS,其共同的电生理机制是Ito增大介导的J波。
BrS是一种心律失常性疾病,与心室颤动和心脏性猝死风险增加有关。目前对BrS的危险分层和管理仍面临着巨大的挑战,尤其是无症状BrS患者。
目前,通过晕厥、自发1型心电图和心内电生理检查诱发的室性心律失常,可以对BrS患者进行危险分层,从而更好地预测未来心律失常事件的发生风险。最近,我们发布的荟萃分析结果也表明,具有碎裂QRS波和早期复极波的BrS患者,未来心律失常事件的发生率也较高。

来源于 雷鸣 刘彤 实用心电学杂志

转自:朱晓晓心电资讯

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