溶瘤病毒--下一轮抗癌主力军
作者 大乘
我们都知道，病毒是感染细胞并在其中增殖的微观侵入者，如流感病毒、新冠病毒 。通常情况下，我们会尽量避免病毒感染，因为病毒会杀死健康细胞并引发疾病，进而导致人体死亡，如新冠肺炎导致大量的人体死亡。但有些病毒是专门用来感染癌细胞的，这些病毒被称为溶瘤病毒（oncolytic virus，OV）。
溶瘤病毒（oncolytic virus），又称为条件性复制病毒或选择性复制病毒（conditionally replicative viruses），是通过基因工程改造，在保留病毒复制能力的同时，增强了病毒的溶瘤作用并减弱了病毒的毒性作用的一类病毒。虽然2005国内批准上市了重组人5型腺病毒注射液（安科瑞），市场反馈却不佳。直到2015年10月，FDA率先批准T-Vec上市，这才给溶瘤病毒的药物研发打了一针“强心剂”。此后，全球各种各样的溶瘤病毒项目就开始多了起来，行业对它的认识也逐渐加深。
溶瘤病毒在感染癌细胞时可直接杀死癌细胞，并且使癌细胞裂解。
当癌细胞死亡时，它们会向体内释放一种叫做抗原的标记物，这些抗原被抗原呈提细胞捕获，随后激活我们体内的攻击体细胞-T细胞，寻找并杀死其它地方的癌细胞 。
目前国内有数十个溶瘤病毒的产品在临床，走在前列的当属滨会生物的OH2与亦诺微的T3011。
滨会生物的OH2运用分子克隆、DNA同源重组等技术，剔除病毒基因组中的神经病毒基因、免疫抑制基因，插入免疫增强因子基因对II 型单纯疱疹病毒进行改造。敲除神经毒基因使OH2不能在正常细胞内繁殖致病毒，毒力显著下降,降低药物副反应，病毒选择性地在干扰素信号通路受损的肿瘤细胞内复制并扩散感染周围的肿瘤细胞；剔除免疫抑制基因有利于激活抗肿瘤免疫反应；这两个改造使病毒的溶瘤活性增强。插入人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(hGM-CSF)表达序列可诱导肿瘤及其周围的树突细胞（DC）前体的分化、增殖和成熟，同时增强DC的抗原递呈,以激活体内免疫杀伤细胞，有助于诱导局部和全身性抗肿瘤免疫应答。
根据动物实验显示，重组溶瘤 II型单纯疱疹病毒(OH2)注射剂安全性高，对结肠癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、头颈部肿瘤等实体瘤具有良好的治疗效果。同时，OH2与联合化疗、放疗、单抗类药物联合应用，肿瘤治疗效果将成倍增长，无疑将是肿瘤患者的福音。
一项I期开放的剂量爬坡试验，纳入了11例肿瘤患者，在可评估疗效的9名患者中，按RECIST1.1标准，1名（直肠癌）患者PR；2例（阑尾癌和卵巢癌）SD；另外，1名患者（食管癌）按照iRECIST标准评估为iPR。2位PR病人的随访时间分别为12.92和11.57个月，2位病人都有持续的应答。值得关注的是，在直肠癌患者中发现非注射部位病灶消退的现象。从临床试验的结果看，OH2注射液Ⅰ期临床试验没有出现DLTs和MTD，表现出良好的安全性。I期试验的结果，显示出了令人鼓舞的前景。
目前的溶瘤病毒的产品主要为瘤内给药，因而需要可供局部注射的病灶。针对晚期不适合局部注射的病例，也有一些静脉内给药的溶瘤病毒产品在研发。静脉给药存在的一个问题是机体会产生中和抗体，削弱溶瘤病毒的作用。
肿瘤的治疗是一项系统工程，需要综合协调。我们在改造溶瘤病毒自身的同时，与免疫治疗的联合以及与CAR-T的联合，应该是今后发展的一个方向 。希望借助于溶瘤病毒这个百搭，产生1+1＞2的作用。