《科学》重磅：伤口愈合不留疤！科学家找到瘢痕产生的关键，抑制相关蛋白表达可实现无瘢痕愈合 | 科学大...
也难怪大家这么在意瘢痕。瘢痕缺少毛囊，皮脂腺和其他皮肤附件，由于基质结构发生改变，缺乏皮肤正常的柔韧性和强度。突起的、硬韧的条索样或结节样肿块还可能继续长大，难看不说，感觉也是又痒又痛。
一项研究表明，由瘢痕导致的毁容、生长受限、永久性功能丧失等问题，每年要花掉美国人200多亿美元[1]。
到底有没有办法不留疤呢？
图源 | pixabay
近日，由斯坦福大学医学院的Michael T. Longaker教授领衔的研究团队在《科学》上发表重要研究成果，发现防止成纤维细胞中的Engrailed-1（En1）激活，可以让伤口再生而不会留下疤痕，为伤口无瘢痕愈合提供了可行的思路[2]。
我国古代医学大家扁鹊曾言，“上医医未病之病，中医医欲起之病，下医医已病之病”，如何达到“使伤口无瘢痕再生”这样的“治未病”呢？这还要从疤痕的形成机制说起。
成纤维细胞是细胞外基质的合成和组织载体，是瘢痕形成的关键介质。过去的研究表明，小鼠背侧真皮包含至少两个不同的成纤维细胞谱系:——En1阴性成纤维细胞(ENF)和En1阳性成纤维细胞(EPF) [3]。
2019年底，《自然》上的一篇文章进一步阐述了瘢痕的形成机制。研究指出，当皮肤遭受创伤后，皮下筋膜中的En1阳性成纤维细胞会带着周围血管、神经和巨噬细胞等基质一起移动到皮肤受损处，这些细胞外基质会堵住伤口使其尽快愈合，并最终形成了瘢痕[4]。
虽然人类对瘢痕的研究已经进行了几十年，迄今为止，没有任何发现可以实现无疤痕的伤口愈合，但学者们的探究已逐渐指明了方向——成纤维细胞在瘢痕形成的过程中扮演了重要角色。如果可以探明伤口中成纤维细胞的起源及其作用机制，可以促进我们对瘢痕形成的理解，加速新型靶向治疗的开发，大大降低疤痕对人们生活质量的干扰。
研究者决定从伤口中成纤维细胞的起源出发，一探究竟。
尽管先前的研究发现，表达En1的EPF在伤口中占主导地位，但一直不清楚它们是来自皮肤中已经存在的EPF的增殖分化，还是通过激活伤口内ENF的En1表达而重新产生。
研究者先分离了小鼠皮肤的ENF和EPF，分别移植到小鼠背部真皮，对愈合前后的伤口及周围皮肤进行组织学分析。结果显示，在伤口环境下，移植的 ENF的细胞激活形态与EPF相似；研究者还发现了一个ENF亚群，该亚群通过激活En1在伤口内的表达产生EPF。
这意味着，参与瘢痕形成的EPF，是由伤口内ENF亚群激活En1的表达产生的。
在伤口环境下，移植的 ENFs的细胞激活形态与EPFs相似
那么，对于伤口而言，是什么驱动了ENF亚群激活En1产生EPF呢？
找到始动因素才好解决问题。此前有研究发现，成纤维细胞对机械信号特别敏感，伤口张力增加会引发纤维化反应[5]。
为了研究机械力的影响，研究者在不同硬度的塑料或凝胶上培养ENF，发现在高硬度塑料上，ENF可转化为EPF，而在软水凝胶上则不能，可见伤口牵张的确是瘢痕形成的重要因素。
进一步分析发现，通过典型的机械转导信号（YAP信号），机械张力驱动了ENF亚群激活En1产生EPF。YAP在ENF中表现出核定位的增加，而在EPF中则没有，表明YAP控制着ENF向“促纤维化”EPF转变的命运。
YAP在ENFs中表现出核定位的增加
假如我们靶向这一信号，是不是可以阻止En1激活，预防疤痕的形成呢？
当然可以！
为了调节伤口愈合过程中的En1表达，研究者使用了维替泊芬（YAP的抑制剂）和敲除YAP基因的小鼠来阻断YAP信号。通过RNA测序、定量组织病理学比较，研究者发现，上述两种方式可以阻止En1激活，并促进ENF的增殖进而促进伤口再生。
EPF的缺乏不仅限制了瘢痕的形成，而且出人意料地恢复了皮肤附件，导致了毛囊和附属物的再生，新生皮肤的超微结构和机械强度与未受伤皮肤的恢复没有区别。
机械张力促进瘢痕形成，使用维替泊芬可以限制瘢痕形成
通过抑制YAP阻断机械转导，以阻止ENF向EPF的转变，同时恢复了皮肤附件和机械强度
这项研究表明，我们的瘢痕可能都是EPFs惹的祸。
成纤维细胞谱系在伤口愈合中非常重要，张力可能是成纤维细胞谱系分化的重要信号。通过精确的物理刺激，研究确定了YAP和En1是预防瘢痕形成的有前途的分子靶点。解开涉及YAP和En1复杂的信号通路，确定EPF的命运和功能，值得进一步的探索和研究[6]。
同时，YAP机械信号是肝硬化和肺纤维化的病理基础[7]，YAP机械信号可作为一种治疗策略，以限制瘢痕形成，并恢复一系列纤维化疾病的组织功能。这项研究不仅提出了无瘢痕的伤口愈合，也给器官纤维化的疾病治疗带来了希望。
参考资料：
[1]. desJardins-Park HE, Chinta MS, Foster DS, et al. Fibroblast Heterogeneity in and Its Implications for Plastic and Reconstructive Surgery: A Basic Science Review. Plast Reconstr Surg Glob Open. 2020;8(6):e2927. Published 2020 Jun 23. doi:10.1097/GOX.0000000000002927
[2]. Mascharak S, desJardins-Park HE, Davitt MF, et al. Preventing Engrailed-1 activation in fibroblasts yields wound regeneration without scarring. Science. 2021;372(6540):eaba2374. doi:10.1126/science.aba2374
[3]. Rinkevich Y, Walmsley GG, Hu MS, et al. Skin fibrosis. Identification and isolation of a dermal lineage with intrinsic fibrogenic potential. Science. 2015;348(6232):aaa2151. doi:10.1126/science.aaa2151
[4]. Correa-Gallegos D, Jiang D, Christ S, et al. Patch repair of deep wounds by mobilized fascia. Nature. 2019;576(7786):287-292. doi:10.1038/s41586-019-1794-y
[5]. Driskell RR, Lichtenberger BM, Hoste E, et al. Distinct fibroblast lineages determine dermal architecture in skin development and repair. Nature. 2013;504(7479):277-281. doi:10.1038/nature12783
[6]. Konieczny P, Naik S. Healing without scarring. Science. 2021;372(6540):346-347. doi:10.1126/science.abi5770
[7]. Alsamman S, Christenson SA, Yu A, et al. Targeting acid ceramidase inhibits YAP/TAZ signaling to reduce fibrosis in mice. Sci Transl Med. 2020;12(557):eaay8798. doi:10.1126/scitranslmed.aay8798
本文作者 | 范智华
责任编辑 | 代丝雨