“药企出海当学迈瑞”，10年410款新药60%来自Biotech，授权许可是捷径吗？

近日，迈瑞医疗宣布了一起价值约为5.45亿欧元（约合42亿元）的收购，交易完成后公司将间接持有芬兰Hytest Invest Oy 及其下属子公司100%的股权。

HyTest是全球体外诊断行业（IVD）最重要的原材料供应商之一，主营业务为体外诊断用抗原抗体等试剂原材料的研发、生产、销售及抗体服务。根据Hytest官网介绍，其主要产品领域包括心肌标志物、代谢综合征和传染病检测。

对于并购，迈瑞医疗在公告中表示，体外诊断是公司核心发展战略之一，其中化学发光产品是体外诊断业务的重要分支，此次收购有利于公司完善化学发光产品研发及供应链平台建设。

一位知名分析师在“第三届生物医药BIO50人论坛”中表示，创新药企出海当学迈瑞医疗。

“未来十年，最重要的是国际化。”这是E药经理人在调研访谈了36家创新药公司CEO和科学家后得出的共识。这并不是简单地把中国创新药转让出去，而是真正开始在国际市场上销售，甚至并购壮大。

从现阶段来看，我国创新药出海已经从引进产品逐步进入了临床国际化的2.0阶段，这一阶段的标志是“在海外设置临床团队，自主开展海外临床/国际多中心研究”。未来十年将向研发国际化和商业国际化迈进，现在已经有药企开启研发国际化进程，在海外设置了早期研发团队，吸引欧美本地的科研人才。

不过全球化之路才刚刚启动, 从国际认可药品标准迈向国际商业化进程中, 任重而道远。创新药为什么要出海？出海策略是什么？挑战何如？有何应对方式？未来出海的趋势会是什么？

01 为何出海？

“License-out在2015年之前是非常少的。”2002年便开始从事投资，现任启明创投投资合伙人的唐艳旻回忆道。

最早接触在中国找创新药、希望能够有合作的企业是HUYA（沪亚），那时候大药厂基本上在中国只有商业销售，沪亚当时一直在中国找，经营了很多年，在2007年的时候就只做了西达本胺一个产品。“他们跟我一直说的是在中国根本找不到像样的、能够买的产品。”唐艳旻继续说道，包括像默沙东等一些大药企也组建了小团队在找，但是也很难找到像样的标的。

以前的交易更多是原料药和仿制药制剂。2015年，慢慢有了一些大的交易，海外授权引进一直稳步增长。随着2017年中国加入ICH，License-out交易在2018年时出现迅猛增长，达到小高潮，直至2020年伴随国产PD-1、CD47、SHP2等陆续出海，再次刷新纪录。

在整个行业的发展中，中国制药经历了仿制药时期、Me-too药时期、Fast-follow药时期，在步入First-in-class药物的关键阶段，出海将成为必然选择。

首先从难度上来讲，如果和前三阶段相比，难度是从一级、二级、三级，到First-in-class基本上到九级了。唐艳旻举例，像加科思做的SHP2抑制剂基本上看不到同类产品的文献，整个研发过程是在一个黑箱中进行摸索，从化合物结构到临床前所有的生物学验证，包括安全性的验证，到后期的临床开发，都需要自己摸着石头过河，完全是无章可循。

这样一款创新药如果只在中国发展，基本上很难使企业走向运营正循环，而全球的广阔市场是药企们出海的动力。根据IQVIA数据显示，2020年国内处方药市场约为1.2万亿元，而Evaluate统计的2020年全球处方药市场将达到9040亿美元（约5.8万亿元），中国约占17%的份额。实际上如果剔除仿制药的处方，这一比例将不到10%。

中国市场医保为主的支付体系也是促使药企出海的动力。有目共睹的是，2019年信达PD-1首次进医保年治疗费用直接降至了10万元，当时跨国药企的年度治疗费用为30万元；2020年，恒瑞、百济、君实纷纷降价进入医保，将年治疗费用再降至5万元。“遇上特殊情况，在优惠政策下甚至能降到两万元。从研发投入的时间和资金上核算下来看，基本上盈利空间非常的小了。”唐艳旻举例道。

为什么中国企业要出海，尤其是创新药？“中国医保的空间没那么大，所以创新药即便做出来在中国销售，想要走高价销售难度非常大，走出去是一个必由之路。”

泽布替尼就是很好的例子。它是中国首个出海的新药。“去年中美销售额均为2000万美元，但泽布替尼在美国一个月的费用约为1.3万美元，而在中国约为1.1万元人民币。”

02 出海挑战

出海的终极目的是要实现商业国际化，真正意义打入国际市场。然而这一过程存在诸多挑战，中国企业目前几乎没有全球建销售团队经验。

现阶段药企国际化布局最大的挑战是什么？调研显示，排在前三的挑战分别为缺乏跨国业务管理经验和能力、缺乏对各国市场规则的充分了解（如价格体系/支付体系等）、缺乏高竞争力的产品。

2020年5月，加科思与艾伯维展开合作共同开发和商业化加科思自主研发的SHP2抑制剂。根据加科思首份业绩公告，通过这项合作加科思已经收到4500万美元（约2.95亿元）的首付款及研发报销款，日后还将收到最多8.1亿美元（约53亿元）里程碑付款。

不过，王印祥坦言在加科思在与艾伯维商谈合作的过程中，跨国大厂对于合作项目的尽调和要求极其严格，“不仅涉及项目本身，对于我们整个研发、管理体系甚至数据的管理等等方方面面都提出了非常高的要求。”唐艳旻也表示展开合作前应该了解海外是如何看待国内企业，关注点是什么。

另一方面的挑战是国内企业对海外的了解程度。王印祥表示有两个主要的方向：一是各个国家和地区的政策千差万别，在中国充分了解各地区的医保政策都很难，建立渠道也需要时间；第二，药品和小商品不一样，品牌效应非常重要，因为患者没办法辨别药物的好坏，这时候靠的就是品牌影响力。

最近举办的第五届中国医疗健康产业投资50人论坛年度峰会上，昌发展总经理王颖表示产品疗效之外，出海还需要品牌和中国制造的形象才能打开全球的市场。百济神州总裁兼中国区总经理吴晓滨表示此次疫情给中国品牌走向国际带来了很好的机遇，国产疫苗为中国制造品牌开了先河。“此次疫情是突发事件，未来药把这个事情做成常规。”

另外，如何在国外把临床成功地做好，对于国内企业来说也面临着巨大的挑战，最近的例子便是康柏西普。

2021年4月康弘药业发布公告称停止康柏西普眼用注射液全球多中心临床试验，意味着康弘药业经营多年的的康柏西普“出海”战略，遭遇挫折。

作为具有全球竞争力的新药，康柏西普是康弘药业历时近10年自主研发的原创生物1类新药，自在2013年底在中国获批上市以来的7年间，总计已超过150万次的临床使用经验。

康柏西普的例子有疫情特殊情况的影响，但同时也说明了国内企业想要成功出海，想要在海外成功做临床所面临的挑战之大。“现在还几乎没有一个大型的、完全创新的随机对照双盲的三期临床实验在国外成功的案例。”

即便海外临床能够成功最终获批上市，同样面临商业化的挑战。王印祥指出，在美国创新药主要依靠商保体系，“美国商保公司非常多，商保之间的相互竞争很激烈，不是说保险就占了绝对优势的地位了。比如说一款药物进了100家商保公司，但是有一家商保没有覆盖，那别人就不会买这家公司的保险，竞争是非常市场化的。美国商保数量可能要达到上千家，因为美国的政府保险只有两种，一种是medicare（医疗照顾） ，一种是meidicaid（医疗补助），medicare是专门针对退休老人的。medicaid是专门针对低收入的，百分之八九十的人都要靠商保”。如何与理解和融入到美国商保体系，通过价格谈判进入到商报清单变得至关重要。

03 如何出海？

“什么是国际化？国际化是不是就是走到发达国家？”一家头部药企CEO在投资年会上自问自答道，“其实真正缺医少药的不是发达国家，不是美国和欧洲，缺医少药的是“一带一路”国家，实际上是发展中国家。”

由于过去创新药都是欧美出来的，所以这些“一带一路”国家和发展中国家的一个产品要想在中国注册，如果在欧美没有批准就不会被认可。但是欧美批准了，这些国家又负担不起，所以他们现在处在想让药企进来但是又买不起的境地。

“这给中国的创新药一个巨大的机遇，因为中国的创新药发展很快，而且价格非常便宜。实际上一带一路国家、发展中国家能够受惠于中国的创新药。但是悖论必须打破，是不是一定要欧美注册了以后这些国家才注册，是不是有了中国的注册，这些国家就能像欧美一样认可。”前述人士继续说道。

无论是BTK，还是PD-1，如果以欧美20%的价格进入到这些国家，那整个市场会颠覆，这几十亿的患者能够从中国创新药中得到极大的受惠，由于市场的扩大创新药企同时实现商业目标。

毫无疑问，这在出海方向上给了创新药企一个新的考虑。那么未来5~10年，如何进行国际化商业布局？

在E药经理人的广泛调研中，有39%的创新药企掌门人选择了License-out海外商业化权益，39%的人选择与海外药企战略合作成立JV（合营公司），还有17%的人选择License-out海外临床开发和商业化权益，仅有6%的人选择了自建海外商业化生产、市场准入和营销团队。

跨国药企们自己也认为，出海企业与跨国公司合作将是主流，与传统药企合作更多是中国市场的商业化。

与跨国药企合作是现阶段达成共识的出海策略，其实也是最适合的策略。科睿唯安数据显示，在2011年~2020年，FDA获批的药物中平均60%的项目之前都有过一次以上的交易。这意味着近10年美国有60%的新药是跨国药企与Biotech交易的产物。尤其是2019年之后，在肿瘤药领域就更明显了。2011年~2020年，十年间美国FDA共批准了410种新药，肿瘤领域占25%，而其中超过60%的产品都是从Biotech公司而来。

跨国药企与Biotech相互依赖的事实正是中国药企们出海可以参照的模式。中国出海的药企们或许正在成为前述Biotech，如百济神州将PD-1授权给诺华，天境生物将CD-47授权给艾伯维、加科思将SHP2抑制剂授权给艾伯维等等。

与国际药企合作是一种路径，自建则是另一条通道。自建更考验创新的能力，如何以最快的方式打开国际化路径，熟知各国的审批政策是必备功课，如何能利用国外的快速审批政策推进药物上市，是药企出海的必备技能。

获得孤儿药认证和突破性疗法是目前临床出海的常用路径。据加科思创始人王印祥介绍，在美国，患病人群少于20万的适应证叫孤儿药，孤儿药研发方面激励包括临床试验费用相关税收抵免、FDA用户费减免、FDA协助临床试验设计，以及药物上市后针对所批准适应症为期7年的市场独占期。同时FDA会提供快速审批通道，享受各种加快审评的政策，一般来说，如果同靶点有多家在研，为先获得上市通行证会选择孤儿药适应证，再寻求拓宽适应证。

数据显示，2020年获批的创新药中，42%获得突破性疗法认定，57%获得优先审评资格，32%获得快速通道资格，23%获得加速批准。总体来说，36款（比例约为68%）创新药至少获得FDA四大资格认定中的一种。