肿瘤的起源与演进

对肿瘤的起源有两种见解，其一是认为来源于去分化的体细胞，其二是认为来源于干细胞。虽然在某些低等动物中已分化的细胞可以去分化［1］，但是在哺乳动物中通常已分化的细胞不再具备自我更新（self-renewal）能力，即使发生突变也只是功能异常而不致于转化，而干细胞是一直存在的，并不断更新，突变更容易在干细胞中累积，所以现在普遍倾向于认为肿瘤来源于恶性干细胞。有些组织，如肝、肾虽然不具有干细胞，但是其细胞在特殊情况下也具有分裂能力，因而也是致癌物的靶细胞。

干细胞是体内具有定向分化能力和分裂能力的细胞，如骨髓细胞可以分化出各种血细胞。肿瘤细胞和干细胞有很多相似之处，如：均有自我更新和无限增殖的能力；较高的端粒酶活性；相同的调节自我更新的信号转导途径，如Wnt、Hedgehog、Notch、NF-κB等信号途径（图16-11）。

Hedgehog信号通道参与早期神经系统发育和毛囊形成的调控。Hedgehog途径中的抑制物突变后，信号系统活性增高，可诱导中枢神经系统肿瘤的产生，如Patched基因突变，可引起Gorlin’s综合征和小鼠的小脑肿瘤。Notch信号通路调控造血干细胞的自我更新，通过抑制造血干细胞的特定分化阶段，控制造血干细胞向粒系或淋巴系分化，Notch信号通路的过度表达可诱导恶性淋巴瘤的产生。在黑色素瘤和一些肠道肿瘤中存在异常Wnt信号，尤其是Wnt途径的组成成分，如β-catenine、APC、Axin等发生基因突变。

多数肿瘤来源于单克隆细胞，如在女性中，胚胎发育时期，细胞中的一个X染色体随机失活，某些X染色体连锁的酶（如葡糖-6-磷酸脱氢酶）在组织中具有异质性，即：不同细胞中表达不同的同工酶，而在肿瘤细胞中却是相同的，从这一点上来看一个肿瘤中的细胞具有相同的起源（图16-12）。

前面提到肿瘤的形成涉及多个基因的突变，因而是一个渐进的复杂过程。多次突变形成肿瘤细胞的异质性，其中少量的细胞具有很强的增值能力，被称为肿瘤干细胞（tumorstemcell）。早在70年代Park等研究发现从小鼠腹水中分离得到的骨髓瘤细胞移植体内，只有1%到4%的骨髓瘤细胞能在脾脏形成克隆，这些骨髓瘤细胞与通常造血细胞一样，只有少量的细胞能形成克隆，这些能形成克隆的骨髓瘤细胞很可能就是骨髓瘤干细胞。

当前肿瘤治疗的目的是尽可能杀死所有肿瘤细胞，认为每个肿瘤细胞都有无限增殖能力，如果肿瘤体积缩小认为治疗方案有效。但实际上大部分肿瘤经过一段时间缓解期后又复发。根据干细胞理论，这种传统的治疗方法并没有将肿瘤干细胞完全杀死，仍具有无限增殖能力。越来越多的学者提出肿瘤治疗应该针对肿瘤干细胞，即使肿瘤体积没有缩小，但由于其他细胞增殖能力有限，肿瘤将逐渐退化萎缩，也许人类能够真正治愈肿瘤。