安进与Cytokinetics心血管药物III临床达到主要研究终点，为何结果令人大失所望？
美东时间 10 月 8 日，安进公司（NASDAQ：AMGN）、Cytokinetics（NASDAQ:CYTK）以及施维雅宣布他们共同开发的抗心力衰竭在研药 omecamtiv mecarbil 临床 III 期试验达到减少心血管死亡或心力衰竭事件的主要复合终点，但未达到减少心血管死亡的次要研究终点。消息一出，安进公司股票下跌 4.6％， 而 Cytokinetics 股票更是下跌近 43％。
图 | Cytokinetics 股票走势（来源：谷歌）
为何这款抗心血管疾病在研药达到了主要临床终点，却令投资者大失所望，两家公司股价持续下跌？
omecamtiv mecarbil 命运与能否降低 CV 死亡率息息相关
这主要基于一项 III 期关键临床试验 GALACTIC-HF。GALACTIC-HF 是一项双盲、安慰剂对照以及事件驱动试验，来自于 35 个国家共计 8256 名射血分数下降的心衰（HFrEF）患者参与到试验中。这项试验由 Cytokinetics 与安进公司合作进行、由施维雅资助，据悉，这是迄今为止在心衰治疗领域开展的最大规模III期全球性心血管研究之一。
图 | omecamtiv mecarbil 机制（来源：Drug Discovery and Development）
在试验中，将患者随机分为两组，一组口服安慰剂，另一组服用 omecamtiv mecarbil，起始剂量 25 mg，每天服用两次。主要复合研究终点是发生心血管死亡或首次发生心力衰竭的时间， 次要研究终点是心血管死亡时间、患者报告的结局、首次心衰住院时间和全因死亡时间。
试验结果显示，与安慰剂组相比，omecamtiv mecarbil 治疗达到了主要的复合功效终点，从统计学角度看，使用该药后，心血管（CV）死亡率或心力衰竭事件发生率降低 8%；但是，在次要终点中，没有观察到心血管死亡率下降，未能延长高危患者的生存时间。而这是分析师们一直关注的研究终点，也是判断该药物是否能产生重大影响的关键标志。显然，omecamtiv mecarbil 没有达到分析师们的预期终点。
从与安慰剂组数据对比，GALACTIC-HF 的试验确实成功了。但是，今年 7 月安进公司高管设定的相对危险度降低目标值为 15％，该试验中相对危险度降低了 8％。
摩根大通分析师 Cory Kasimov 在周四给客户的一份报告中写道：“这些数据'很普通’，挺让人失望的。没有达到次要研究终点不免让人怀疑这款在研药物的发展前景。显然，降低风险并不吸引人，公众更关注在降低死亡率方面的疗效”。
而瑞穗证券美国的分析师 Salim Syed 在给客户的报告中写到：“从技术角度看，这种疗法确实行得通；但是在我看来，心血管（CV）死亡是 omecamtiv mecarbil 真正成为基础性药物的关键所在。”
那么 omecamtiv mecarbil 是否还有获批的机会？
从 III 期试验受试人群来看，这项研究的规模很大。安进和 Cytokinetics 可能会通过强调不同的亚组对患者的治疗效果，这两家公司可能会通过声称其在研药对于一小部分患者效果显著来尝试获批。
美国投资银行 SVB Leerink 分析师则认为，除非这两家公司的亚组表现出具有显著治疗效果，尤其是具有前瞻性研究意义的亚组数据，否则 omecamtiv mecarbil 仍然具有极大的不确定性。
有分析人士表示，他们不仅担忧死亡数据不足，同时也担忧主要终点的效应量。
不过，本次并未发布完整 III 期关键临床具体数据。这两家公司将在 11 月召开的美国心脏协会（AHA）上公布其更详细的数据，包括 omecamtiv mecarbil 影响心血管死亡的机制。
Cytokinetics 的发言人在一份邮件中指出：“公司相信 omecamtiv mecarbil 仍然是一种有望批准的药物，我们正在等待在 AHA 上发布数据。在我看来，如果没有降低心血管（CV）死亡率，该药可能不会成为基础性药物，也不会取得我们最初预计 40 亿美元的终端用户销售额”。
RBC Capital Markets 的分析师 Kennan McKay 在给客户的一份报告中指出，如果该数据显示受试者使用 omecamtiv mecarbil 后心血管死亡风险升高的话，安进和 Cytokinetics 的这款在研药获批机会可能很渺茫。
由此，也可以看出业内分析师普遍认为 omecamtiv mecarbil 能否获批关键在于对心血管（CV）死亡的疗效。
Cytokinetics 领跑肌肉调节领域，核心管线 omecamtiv mecarbil 研发数十载
心力衰竭是多种心脏疾病发展到严重阶段的一种临床综合征，是心血管疾病常见的死因，目前已经发展成为了一个世界性的公共卫生问题。据统计，全世界有超过 6400 万人深受心力衰竭的影响，而我国心力衰竭的患者约有 1000 万左右。30％至 50％的心力衰竭患者在入院后 60 天内死亡或住院，而几乎一半的患者在出院后五年内死亡，心力衰竭严重威胁着患者的生活状况和生命。尽管使用一些标准疗法取得了一些进展，但是心力衰竭患者预后普遍较差。心脑血管疾病在临床上几乎没有特效药，很多患者面临着无药可治的境地。
该领域存在很大未满足的临床需求，市场的前景比较广阔，亟待开发新型有效的疗法。但是，开发一种新心脏药物是一项艰巨的任务，需要长期的研究，以及成千上万的参与者入组以验证药物的疗效。
美国制药巨头安进选择下注处于临床后期研发阶段的抗心血管在研药 omecamtiv mecarbil。这是一款新型的选择性心肌肌球蛋白激活剂，可以直接作用于心肌细胞，提高其收缩和泵送血液的能力。这款药由 Cytokinetics 自主研发，安进拥有全球化独家商业化的权利，施维雅则拥有在欧洲以及包括俄罗斯在内的独联体国家的独家商业化权利。今年 5 月，FDA 授予 omecamtiv mecarbil 治疗心力衰竭的快速通道认定，当时获得这一认定也表明了该候选药的发展历程中的一个重要里程碑。
然而，随着 III 期数据的公布，omecamtiv mecarbil 未能显示出在降低心血管死亡方面的疗效，未能达到多方关注的次要终点，可能暂时遇到了挫折。据悉，自 2007 年以来，安进与 Cytokinetics 达成合作共同开发后者的心血管疾病药物 omecamtiv mecarbil，至今已历时近 13 年之久。
Cytokinetics 成立于 1997 年，是一家处于临床后期阶段的生物制药公司，公司正在发现、开发和商业化肌肉激活剂和抑制剂，拥有多条针对心脏肌肉以及骨骼肌疗法管线。该公司的核心产品是 omecamtiv mecarbil，在安进公司管线中，其治疗心力衰竭管线处于临床 III 期试验，其治疗儿童心力衰竭处于临床 I 期试验。安进与 Cytokinetics 合作的另外一条管线是 AMG 594，这是一种研究性的新型选择性口服小分子心脏肌钙蛋白激活剂，适应症主要是心力衰竭和其他潜在可治疗的疾病。在临床前研究中，心肌肌钙蛋白激活不改变心肌细胞的钙瞬变。目前，AMG 594 已经完成了临床 I 期研究，正处于数据分析阶段。
图 | Cytokinetics 在研管线（来源：Cytokinetics 官网）
此外，Cytokinetics 正在与 Astellas 合作开发 reldesemtiv，这是一款快速骨骼肌肌钙蛋白激活剂，现在已经完成 II 期临床试验。此前，reldesemtiv 已经相继获得 FDA 和欧洲药品管理局（EMA）孤儿药称号，适应症是治疗肌萎缩性侧索硬化症（ALS）；Cytokinetics 还在开发 CK-274，由 Cytokinetics 科学家独立研发，这是一款新型口服小分子心肌肌球蛋白抑制剂，适应症是肥厚型心肌病。今年 7 月 Cytokinetics 将这款在研候选药物在大中华区的权益独家许可给 RTW Investments 投资的生物技术公司箕星药业。目前，CK-274 正处于临床 I 期研究阶段。
心血管治疗药物领域也不乏竞争者。制药巨头诺华公司的 Entresto 以及阿斯利康公司的 Farxiga 在 GALACTIC-HF 研究中已经展示出治疗心力衰竭患者的疗效。
Entresto 是一种已在日本获批用于治疗射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者的基本药物，其治疗 HFpEF 的新适应症申请已被 FDA 受理。2019 年 9 月，诺华 III 期临床试验数据显示其 Entresto 治疗 HFpEF 在亚组中显示出更大临床疗效。2020 年上半年，Entresto 销售额为 11.49 亿美元；
Farxiga 是一种首创的选择性钠 - 葡萄糖协同转运蛋白（SGLT2）抑制剂，服用方式是每日口服一次。2020 年 5 月，FDA 批准阿斯利康公司的 Farxiga 用于治疗射血分数降低的成年心力衰竭患者，以期减少心源性猝死以及因心力衰竭而住院的风险。对于此次获批，FDA 药物评估和研究中心心脏病和肾脏科主任 Norman Stockbridge 医学博士表示：“Farxiga 获批为射血分数降低的心力衰竭患者提供了一种可以提高存活率以及减少住院需求的选择”。
尽管存在竞争，但是 Cytokinetics 也算是少数可以将实验性心脏病疗法推进到临床阶段的公司之一， Cytokinetics 属于该领域的领跑者之一。在心脏疾病治疗领域，极具吸引力的管线并不多见。其另一个同行是 MyoKardia，该公司成立于 2012 年，聚焦发现和开发针对严重心血管疾病的靶向疗法，核心产品管线是一款具有潜在 “first-in-class” 的心血管药物 mavacamten，用于治疗肥厚型心肌病（HCM）以及射血分数保留心力衰竭（HFpEF）患者，预计将会在 2021 年第一季度递交 mavacamten 的新药申请。2020 年 10 月 5 日，BMS 宣布将以 131 亿美元（每股 225 美元）的价格收购 MyoKardia。
对于 omecamtiv mecarbil 最终能否获批，还需要安进和 Cytokinetics 在 AHS 发表的详细数据以及该候选药的疗效。
参考：
https://endpts.com/amgens-big-cardiovascular-bet-with-cytokinetics-hits-phiii-primary-but-dramatically-disappoints-investors/
https://www.biopharmadive.com/news/amgen-cyotkinetics-heart-failure-drug-study/586667/
https://www.biospace.com/article/releases/amgen-cytokinetics-and-servier-announce-topline-results-from-galactic-hf-a-phase-3-trial-of-omecamtiv-mecarbil-in-patients-with-heart-failure/
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