【全合成】抗菌药AZD9742

引言

药物研究，尤其是药物的工艺开发，是药物生产需要经过的重要研究过程

今天，我们一起学习一个处于临床阶段的抗菌药物的工艺开发研究

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简介AZD9742 

此次学习的抗菌药代号为AZD9742 ，其结构式如下图所示：

从结构上，可以将该化合物分为三个片段：含氟的顺式哌啶胺、两个氮杂芳香环

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药化合成

该化合物在药化研究阶段，进行合成过程如下：

以N-Boc哌啶酮为底物，制备氟代哌啶酮，随后进行还原胺化，得到一对非对映异构体，需要经过手性拆分，获得所需构型的化合物5

随后脱去苄基保护基，再进行还原胺化，得到胺8，粗收率定量，接着再对胺进行三氟乙磺酰化，同样是定量的转化

随后，通过三氟乙酸处理脱去胺上Boc，然后再和另外一分子醛进行还原胺化，得到中间体9

最后，脱去三氟乙酰基，经过重结晶处理，获得所需目标化合物

该路线中，主要存在问题有：

手性哌啶胺中间体需要经过手性拆分，分离效率低，分离收率低

后续胺的衍生化过程，另外一个胺需要进行酰胺化保护，并且在最后脱去

所以，以上即时在工艺研究过程需要关心和解决的问题

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早期放大

为了加速药物研究，该化合物在早期也进行了相应的放大合成研究：

可以看到，该路线中，手性哌啶胺仍然需要经过手性拆分，并且该步骤还原胺化和拆分收率都为中等偏下，整个合成路线的收率直接被限制在25%以下

随后，尝试了一锅法还原胺化和三氟乙酰化，再进行脱Boc操作，三步收率达到75%，这个改进还是值得肯定

接着，还原胺化后，无需经过分离操作，再进行脱三氟乙酰基，两步收率为80%，减少了分离操作，也是不错的优化方案

最后，同样是经过重结晶，完成目标化合物的纯化制备

这个方案中，存在的问题主要有：

在制备化合物11中，容易生成过烷基化产物13，并且还会发生逆反应，重新生成原料10

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工艺放大研究

在这个过程中，作者研究了醛6的制备：

这个合成路线是根据文献报道，经过简单的优化，主要是化合物14进行偶联s时候，使用低毒性的正丁醇代替DMF，该化合物很容易进行15 kg规模的制备

同样的，醛7的制备如下：

以该路线，完成了10.7 kg的醛7制备。

为了避免手性拆分问题，作者开发了催化不对称氢化路线，首先研究前手性化合物的合成：

以便宜易得的吡啶氟胺为底物，首先与溴化苄进行季铵盐化，收率80%，接着在TBME存在下，使用硼氢化钠还原，即可高效制备相应的手性前体21的盐酸盐化合物

随后，对该手性前体进行催化不对称氢化研究

结果发现，尝试的三个催化剂都有良好的催化活性，但是对映选择性不同

最优的选择是以催化剂B为反应催化剂，加入适量的盐酸调整反应体系的pH值，目标化合物收率可以达到95%，并且ee值达到97.5%

最终全合成：

化合物22经过Pd/C脱苄后，与D-酒石酸形成盐，这一方面有利于化合物的分离，另外还可以保证该化合物的纯度（化学纯度与手性纯度）

接着，发生还原胺化，引入一个片段，在脱去Boc之后再次生成樟脑磺酸盐，同样使得反应后处理简便，并且保证了化合物的纯度

最后，经过再次还原胺化反应，再调整pH，即可实现目标产物的制备

评论：

这个案例中，主要解决的问题在于：手性如何控制

作者通过催化不对称氢化方法，实现了手性的控制，避免了手性拆分，使得反应效率得到极大的提高

并且，后续在反应过程中，引入合适的手性试剂，不仅有利于反应的分离纯化，还可以很好保证产物的化学纯度与手性纯度

这些都是非常值得我们学习研究