肺癌靶向治疗和免疫治疗新进展汇总
肺癌是全球常见的癌症类型之一。治疗方法的进步不断为肺癌患者带来新的治疗选择，有效改善了预后。随着对肺癌分子生物学特征的进一步了解，针对多种特定突变的在研精准治疗正在开花结果;已经在晚期肺癌临床实践中成为标准治疗的免疫治疗和靶向治疗，也正在向早期肺癌拓展和探索。接下来本文将为大家汇总介绍一下近年来肺癌靶向治疗和免疫治疗的新进展。
一、免疫治疗：全面改变肺癌的治疗格局
提到肺癌的治疗，就离不开免疫治疗。从2015年免疫治疗进入晚期二线治疗开始，开启了肺癌免疫治疗1.0时代，经过几代药物的更替和研究，目前肺癌的免疫治疗已经进入2.0时代，实现了从后线到一线的多线获益，从晚期到早期的多期获益，单药或联合的多方案获益。
精准免疫治疗“去化疗”模式
多项III期研究(IMpower11、EMPOWER-Lung1、KEYNOTE-024、KEYNOTE-042)证实，PD-L2≥50%人群可以从一线免疫单药获得长生存和生存质量改善，很多指南也将免疫单药治疗作为PD-L1≥50%的NSCLC一线方案，让患者不再依赖化疗，有效规避化疗的不良反应。
而对于PD-L1<50%的患者来说，KEYNOTE-189和生存数据更新显示，帕博利珠单抗联合化疗不同PD-L1表达人群均能从一线免疫联合化疗显著延长OS，而在TASUKI-52研究、ORIENT-11也证实，一线免疫联合化疗能够显著延长PFS。
2020年NCCN指南也随之做出更新，建议免疫单药或免疫联合用于一线治疗。
指南更新：对于EGFR和ALK阴性且PD-L1 1%~49%的患者，建议免疫联合化疗(I类)；对于对于EGFR和ALK阴性且PD-L1≥50%患者，建议Pembro单药治疗(I类)。
血管靶向治疗进展
WJOG@Be研究证实，一线免疫联合贝伐珠单抗是PD-L1高表达的非鳞NSCLC患者的潜在治疗选择。
一线双免治疗进展
CheckMate 227研究证实，一线双免治疗能够为晚期非小细胞肺癌患者带来持久且长期的生存获益。
二线治疗进展
PD-1/PD-L1抑制剂已经成为NSCLC标准二线治疗方案，无论PD-1/PD-L1的表达水平。
新辅助治疗进展
多个临床研究(LCMC3、NADIM研究)证实，单用免疫治疗或与化疗药物联合应用，均证实免疫新辅助治疗有探索价值。
小细胞肺癌治疗进展
多个III期研究证实，SCLC应用免疫治疗取得获益，这是小细胞肺癌20年来的一大进展与突破。
免疫治疗面临的挑战
预测标准物的选择：尽管已有很多免疫治疗相关生物标记物的出现，但临床应用主要依靠PD-L1需要更多的生物标志物来辅助选择;耐药问题;免疫相关不良反应(irAEs);免疫表达时间、空间异质性;免疫治疗的效果评估。
二、靶向治疗：多个药物崭露头角
2020年，肺癌又有不少靶向药取得进展，靶向治疗继续前行。多个药物已经进入FDA审批，部分取得亮眼数据及新突破，一起来看看。
1.厄洛替尼+雷莫芦单抗，EGFR或将迎来初个双靶治疗
2月27日美国FDA肿瘤药物咨询委员会投票结果认为，雷莫芦单抗联合厄洛替尼一线(初始)治疗EGFR突变非小细胞肺癌有获益，委员会将召开雷莫芦单抗适应症扩展的听证会。全球大型III期临床研究RELAY结果显示：雷莫芦单抗联合厄洛替尼相比厄洛替尼+安慰剂可显著降低初治晚期EGFR突变患者疾病进展或死亡风险，中位PFS延长7个月(19.4 vs 12.4个月，P<0.0001)。基于这个研究结果，礼来向美国FDA申请扩展雷莫芦单抗的适应症至EGFR突变非小细胞肺癌一线治疗。
2.JNJ-372：同时阻断EGFR及MET，治疗20ins获得FDA授予突破性治疗
2020年3月11日，美国强生公司官网公布，其在研药物JNJ-6372获得FDA授予突破性治疗方法认定，用于治疗携带20外显子插入突变(20ins)的EGFR阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，这些患者既往接受过铂类化疗且进展。这是基于、第1阶段试验(NCT02609776)的结果的支持。1期研究纳入了108例经治的EGFR突变(包括敏感突变、20ins及其他罕见突变)晚期NSCLC患者，接受JNJ-372治疗。
结果亮眼，在后线治疗中，ORR达到了30%之高，并且效果遍及各种EGFR亚型。这些患者包括C797S突变，MET扩增，既往对奥希替尼耐药。另外，JNJ-372对EGFR20 ins还有起效。20ins亚组分析中，DCR居然达到100%!ORR为30%(其中2例是波奇替尼耐药的患者)。如此漂亮的数据给难治的20ins患者带来新希望。
3.Tepotinib在日本获批，全球迎来初款MET抑制剂
FDA授予tepotinib突破性治疗方法认定，用于治疗在铂类化疗后进展的具有MET外显子14改变的转移性NSCLC患者。该批准是基于ASCO 2019会议上公布的正在进行的VISION II期试验初步数据。
研究中患者分别纳入2个队列：MET 外显子14跳过突变的患者和 MET 扩增。在MET 外显子14跳跃突变队列中，有73名患者的效果可评估，经液体活检发现的患者，总ORR为50%，DCR为66.7%，中位DOR为12.4个月;经组织活检中发现的患者，总ORR为45.1%，DCR为72.5%;DOR中位数为15.7个月。
进一步分析了不同治疗线数的肿瘤缓解情况，可以看出，无论是一线治疗还是二线或三线治疗，ORR都可以达到40%-50%左右。缓解率并没有随着治疗线数的增加而降低，并且对于二线及以上治疗的患者，ORR均可以达到45%以上，中位DOR则为一年以上甚至更长。总体而言，经液体活检鉴定为肿瘤的患者中，中位PFS为9.5个月，而经组织活检鉴定为肿瘤的患者为10.8个月。两组的中位DOR为14.3个月。
4.AMG510创造奇迹，开启KRAS治疗历史性一刻
今年ASCO、WCLC和ESMO三大肿瘤会议上，安进公司公布了KRAS靶药AMG510正在进行的1期研究新数据，这也是这几十年来初次为KRAS突变患者带来效果突破的药物。该研究评估了AMG 510在先前治疗过的KRAS G12C突变的实体瘤患者(包括结直肠癌，阑尾癌和NSCLC患者)中的安全性和效果。
NSCLC患者的总ORR为48%，DCR为96%。在13名接受剂量为960 mg AMG 510的NSCLC患者中，ORR为54%，DCR为100%。
5. Pralsetinib(BLU-667)：RET抑制剂，缓解率可高达71%
Pralsetinib(BLU-667)是一种口服、强效且对RET融合和突变(含耐药突变)具有高选择性的RET抑制剂。
在2019ASCO公布的I/II期试验数据中，有48例可评估效果的RET融合NSCLC患者(初治或经治)接受BLU-667治疗。总ORR为58%，DCR达到96%。既往做过铂类化疗患者(n=35)的ORR为60%，DCR为100%。另外，初治患者的ORR为71%(5/7)。中位DOR未达到，PFS和OS未达到，还有82%患者在用BLU-667治疗。脑转移效果方面，颅内ORR为78%(7/9)，高效入脑。
越来越多的研究进展，为肺癌患者不断延长生存期带来了希望。正如几个月前《新英格兰医学杂志》重磅论文所表明的，美国全人群数据力证近十年来肺癌死亡率大幅下降。过去一年，我们收获诸多;将来，相信会有更多前沿创新治疗方法将继续帮助患者延长生命，提高五年生存率。
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