治疗骨质疏松症不能只知道补钙，进阶技巧都在这
2020 年 12 月 07 日
第一期：IOF 热点传递｜抗骨松药物的早期起始，长期治疗
主讲专家：谢忠建教授、龚宝琪教授、巴建明教授
本期三位专家主要围绕着如何对骨质疏松症患者进行风险分层，并根据风险分层选择最合适的治疗方案进行了深入探讨。
风险分层：龚宝琪教授为我们详细阐述了本届 IOF 大会上针对低/高/极高骨折风险患者管理的分类方法。2020 IOF/ESCEO 指南也根据不同风险患者的后续治疗选择做出了建议[1]。
早期起始：巴建明教授提出早期采用最有效的方案治疗骨质疏松症往往可以避免更多的骨折发生[1]，那么，该如何选择起始药物治疗呢？对于高骨折风险的绝经后女性骨质疏松症患者，地舒单抗是指南建议的初始治疗之一[2]。
长期治疗：众所周知，和糖尿病、高血压一样，骨质疏松症是一个需要长期管理的慢性疾病，所以患者需要接受长期治疗以减少脆性骨折的发生风险。FREEDOM 扩展研究显示，地舒单抗持续治疗 10 年可持续提升腰椎骨密度（BMD）达 21.7%，提升全髋 BMD 达 9.2%[3]；且真实世界研究显示，约有 75.1%～86.0% 患者持续应用地舒单抗，依从性良好[4]。
序贯/联合：三位教授还提出，单一药物效果不佳时，需考虑序贯治疗或联合治疗。例如阿仑膦酸钠序贯地舒单抗[5]，特立帕肽序贯地舒单抗[6]或特立帕肽联合地舒单抗[7]等。
2020 年 12 月 15 日
第二期：【指南荟萃】首部指南，深入解读，来尝个鲜？
主讲专家：章振林教授、赵东宝教授、金小岚教授
不同类型骨质疏松症患者的管理策略存在一定差异，本期三位专家主要分享了对于男性骨质疏松症和糖皮质激素性骨质疏松症患者管理策略的精彩见解。
男性骨质疏松症患者的应对策略：《男性骨质疏松症诊疗指南》解读
中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会于 2020 年制定并发布了《男性骨质疏松症诊疗指南》，旨在提高我国男性骨质疏松症的规范化诊断及治疗水平[8,9]。
骨质疏松症的防治措施主要包括基础措施、药物干预和康复治疗[8]；研究显示[10]，男性患者接受抗骨质疏松药物治疗率低于女性，对其治疗更应给予重视：
国内外目前批准用于男性骨质疏松症的药物
研究显示[11,12,13,14,15]，地舒单抗治疗 2～3 年可显著增加原发性骨质疏松症和前列腺癌接受 ADT 的骨质疏松症男性患者腰椎、髋部、桡骨远端 1/3 等部位 BMD，且可降低非转移性前列腺癌接受 ADT 患者的新发椎体骨折风险。（ADT：雄激素剥夺疗法）
糖皮质激素性骨质疏松症（GIOP）患者应对策略
全球 GIOP 的患病率在 0.5%～1%[16]，我国对 3,136 例曾经或正在服用 GCs（糖皮质激素）的风湿病患者调研结果显示，GC 治疗患者中 90% 存在骨量减少或骨质疏松，OP 的发生率为 41.4%，4% 患者发生病理性骨折；与此同时，3,136 例患者中，32.7%从未预防性给予抗骨松治疗、T< -2.5 的患者中 35.6% 未预防性使用抗骨松药物[17]。因此，GIOP 的规范化防治措施亟需在全国范围内大力推广。
2020 年由中国医师协会风湿免疫科医师分会牵头组成的多学科团队，采用 GRADE 分级体系，在既往共识的基础上更新了《2020 版中国 GIOP 防治专家共识》[18]。
2020中国 GIOP 防治专家共识：GIOP 评估及防治流程图[18]
注：图1A: 接受糖皮质激素治疗患者骨折风险的初始评估
图1B: 接受糖皮质激素治疗患者骨折风险的再评估
2020 中国 GIOP 防治专家共识指出：国内外经验显示，采用以骨折风险预测工具（FRAX）为核心的骨折风险评估体系，对于 GIOP 的分层防治具有重要的意义。此外，地舒单抗等新型治疗药物的研发、药物转换和减停方案的探索，为 GIOP 的最佳防治提供了新的思路和选择。
一项为期 24 个月的双盲，阳性对照，双模拟，非劣效性研究显示，地舒单抗治疗 24 个月后可显著提高 GC 患者椎体及非椎体 BMD、降低骨折风险[19,20]。
2021 年 01 月 05 日
第三期：骨质疏松症药物长期治疗的要点，都在这堂课里！
主讲专家：彭永德教授、程群教授、曾玉红教授
骨质疏松症是一个需要长期管理的慢性疾病，但是长期管理中可能会遇到一系列临床问题，本期三位专家围绕不同的临床问题分享了自己的经验，并基于循证证据探讨了解决方案。
骨质疏松症长期治疗新选择
目前普遍认为，骨质疏松症是类似于糖尿病和高血压一样的慢性疾病，应该进行规范化长期管理。针对目前临床中存在的诸多未被满足的需求，随着地舒单抗的上市，骨质疏松症的长期治疗有了新的希望。
地舒单抗主要临床研究汇总
《地舒单抗在骨质疏松症中临床合理用药中国专家建议》解读
地舒单抗获国内外权威指南推荐用于各类骨质疏松症患者，作为骨质疏松症长期治疗的新选择，中国临床医生对其临床应用尚存一些困惑，因此中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会出台了《地舒单抗在骨质疏松症中临床合理用药中国专家建议》，本次直播中，曾玉红教授结合自身临床经验对其进行了解读。
地舒单抗临床使用中的相关问题总体可以分为以下三类：
小编在此汇总了其中几个问题的解答，更详细的内容请参考《地舒单抗在骨质疏松症中临床合理用药中国专家建议》：
1. 地舒单抗注射以后多长时间起效，治疗过程中如何监测疗效？
▶ 地舒单抗 60mg 注射以后，骨吸收标志物血清 CTX 水平在第 3 天下降约 85%，一个月左右达到最大下降幅度[21]。
▶ FREEDOM 研究显示，地舒单抗治疗 6 个月，显著提高各关键部位 （腰椎、全髋、股骨颈）BMD[22]。
▶ 建议在开始治疗前检测骨转换指标和 BMD 基线值，开始治疗后 1 个月再次检测 BTM 了解治疗反应，每年检测 1 次椎体和髋部 BMD 以监测疗效[23]。
2. 地舒单抗可以持续用多久? 是否有药物假期？
▶ 地舒单抗不会在骨基质中沉积，其抑制骨转换的作用具有可逆性，停药后 BMD 在 1～2 年内回落至治疗前水平，因此地舒单抗的使用没有「药物假期」的概念[24]。
3. 地舒单抗的主要不良反应有哪些？
▶ 地舒单抗最常见的不良反应包括肌肉骨骼疼痛和肢体疼痛；偶见蜂窝织炎病例；罕见低钙血症、超敏反应、颌骨坏死和非典型股骨骨折病例[3]。
4. 如果漏用了一剂，该如何处理？
▶ 为确保治疗效果，每 6 个月定期接受一次地舒单抗治疗非常重要[21,25]。
▶ 如果遗漏一剂地舒单抗，应尽快补充注射。此后，应从末次注射之日起每 6 个月注射一次[21,25]。
2021 年 01 月 10 日
第四期：生物疗法如何改变骨质疏松症疾病管理
主讲专家：廖志红教授、程能能教授、秦安教授
2019 年，生物药已占据 TOP15 畅销药物的 66%[26]，药物发展已进入生物药时代，临床医生十分关注单克隆抗体药物特点、优势及安全性相关问题，本期三位专家围绕着骨质疏松症及其新的治疗药物治疗机制进行探讨，旨在进一步提高临床医生对于单克隆抗体药物的了解。
释放生物学潜力，探索单抗类药物
二十世纪的一百年间，药物发展呈现了三次飞跃，1970 年以后，基因工程、细胞工程药物的出现，使生物大分子活性药物广泛应用于临床，治疗遗传病、恶性肿瘤，如胰岛素、单克隆抗体等[27]。
单克隆抗体具有高度的靶向特异性，能够用于靶向治疗[28,29,30,31,32,33]; 结合抗原，并进行中和作用是单克隆抗体的主要作用机制[34]，而且由于单克隆抗体的 PK 特性、代谢途径和对靶标的高特异性等特点，单克隆抗体与小分子药物或其他单克隆抗体产生药物间相互作用的可能性很低[31,35,36,37]; 与小分子药物相比，单抗药物有更长的半衰期[38], 单抗药物的治疗功效来源于其对抗原的高特异性和高亲和力的结合，这一独有的特征使单克隆抗体区别于小分子药物[38,39,40]:
单抗类药物也有在患者体内引起免疫应答的潜力，即免疫原性，这会诱发机体产生抗药抗体，从而影响单抗类药物的有效性和安全性[41]，单抗类抗体经历了四个发展阶段：鼠源化单克隆抗体（0%人源）→人鼠嵌合体单克隆抗体（65%人源）→人源化单克隆抗体（> 90%人源）→全人源化单克隆抗体（100%人源），随着人源占比的增加，单抗的免疫原性在不断降低[42,43]，地舒单抗是 100% 人源的单克隆抗体[44]。
破骨细胞分化调控研究进展——RANKL
早期研究发现，核因子 κB 受体活化因子配体（RANKL）是破骨细胞分化的关键因子[45]，秦安教授对近年 RANKL 相关的一些研究新进展进行了汇总报道：
▶ Jacome-Galarza CE.2019：EMP（红系祖细胞）来源的破骨细胞是骨骼对正常骨骼发育至关重要[46]；
▶ Yu W.2020：RANKL 主要来源于 MALPs，基于 RANKL 的正常骨骼代谢和病理性骨丢失过程中，MALPs（骨髓脂肪前体细胞）是控制骨重塑的关键因素。在切除卵巢的小鼠中，其骨吸收的增加会因 MALPs 中的 RANKL 缺乏而部分抑制[47]。
▶ Bonnet N.2020：抑制 RANKL 可改善肌肉力量和胰岛素敏感性、并恢复骨骼质量[48]。
总结
年关将至，十分感谢学术各界对于「进骨学院」的密切关注，本季「骨质疏松症学术前沿名师讲堂」已落下帷幕，与您共同进步，携手保护患者平安是我们最大的心愿，观巨匠风采，闻名师论道，尽在进骨学院！
参考文献
[1] Kanis JA, et al. Osteoporos Int.2020;31(1):1-12.
[2] ShobackD，etal. J Clin Endocrinol Metab,2020, 105(3):1-8.
[3] Bone HG,et al.Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5(7)：513-523.
[4] Fahrleitner-PammerA,etal.Arch Osteoporos.2017;12(1):58.
[5] Miller PD，etal, JCEM.2016;101(8):3163-70.
[6] Leder BZ，et al. Lancet.2015;386(9999):1147-55.
[7] Tsai JN，et al. Lancet 2013;38(9886):50-6.
[8] 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 中华骨质疏松和骨矿盐疾杂志,2020,13(5):381-395.
[9] 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2019,12:317-318．
[10] Jung Y，et al. J Bone Miner Metab. 2019 Jan;37(1):134-141.
[11] Langdahl BL，et al. J Clin Endocrinol Metab. 2015 Apr;100(4):1335-42.
[12] Sugimoto T，et al. Osteoporos Int. 2015 Feb;26(2):765-74.
[13] Pérez Ruixo JJ，et al.JClinPharmacol. 2014 May;54(5):503-12.
[14] Smith MR，et al. N Engl J Med. 2009 Aug 20;361(8):745-55.
[15] Yoshida T，et al. Osteoporos Int. 2020 Jul;31(7):1251-1259.
[16] Adami G，et al, CurrOpinRheumatol. 2019 Jul;31(4):388-3932.
[17] 张学武, 等. 中华临床免疫和变态反应杂志,2017,11(3)：277-284.
[18] 中国医师协会风湿免疫科医师分会. 中华内科杂志,2021,60(1): 13-21.
[19] Saag KG, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Jun;6(6):445-454.
[20] Saag KG, et al. Arthritis Rheumatol. 2019 Jul;71(7):1174-1184
[21] Prescribing information for Prolia® (denosumab) Injection, for subcutaneous use. Initial U.S. Approval 2010. Revised 072019.
[22] Cummings SR, et al N Engl J Med.2009;361(8):756‐765.
[23] 廖二元, 等. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志, 2015：1-6.
[24] Bone HG,et al.J Clin Endocrinol Metab. 2011 Apr;96(4)：972-80.
[25] 普罗力说明书 Prolia PMO-CN 20200617
[26]https://www.sohu.com/a/410632707_120047343
[27] 郭姣, 等. 整合药学——药学教育发展新时代 [J]. 药学教育,2018,34(03):1-5.
[28] 金伯泉，医学免疫学，第五版，人民卫生出版社
[29] Vidarsson G, et al. Front Immunol. 2014.5:520
[30] Carter PJ. Nat Rev Immunol. 2006;6:343-357.
[31] Foltz IN, et al. Circulation. 2013.127:2222-2230
[32] 吕若芸，中国生物工程杂志，2016，36(7):104-111
[33] 胡文杰. 中国生化药物杂志,2016,(7):201-204.
[34] Suzuki M,et al. J Toxicol Pathol.2015 Jul ;28(3) :133-9.
[35] Zhao L, et al. Acta PharmacologicaSinica 2012; 33:1339–1347.
[36] Serra López-Matencio JM, et al. J Immunol Sci. 2018;2:4–7.
[37] Tabrizi MA, et al. Drug Discov Today. 2006;11:81–88.
[38] Silberstein S, et al. Headache. 2015 Sep;55(8):1171-82.
[39] Tabrizi, MA, et al. Drug Discov Today.2007 Jul ;12(13-14) :540-7
[40] Gerber, DE, et al. Am Fam Physician.2008 Feb 01 ;77(3) :311-9
[41] 董健等，中国执业药师, 2012, 9(9) :15-20
[42] Clark M. Immunol Today. 2000 Aug;21(8):397-402.
[43] Doevendans E, et al. Antibodies (Basel). 2019 Mar 5;8(1).
[44] Lu RM, et al.J Biomed Sci. 2020 Jan 2;27(1):1.
[45] Kong YY, et al. Nature. 1999 Jan 28;397(6717):315-23.
[46] Jacome-Galarza CE, et al. Nature. 2019 Apr;568(7753):541-545.
[47] Yu W，et al. J Clin Invest. 2020 Nov 18;140214.
[48] Bonnet N，et al. J Clin Invest. 2020 Jun 1;130(6):3329.
内容审核：成沃若，苏越