自主创新，行稳致远——专访康方生物创始人、董事长兼CEO夏瑜博士
2020年以前，康方生物给业界的印象是一家行事低调、不事声张的biotech(生物技术公司)。直到2020年4月，康方生物荣登港股预售“超购王”宝座，在新冠疫情期间第二家“云敲锣”上市(09926.HK)，引发了业界广泛关注。
从默默无闻到名闻天下，康方生物究竟是一家怎样的生物技术公司？我们有幸专访了康方生物董事长兼首席执行官夏瑜博士，听取了其对研发策略、创新生态、商业化的看法，以及对公司发展历程、目标和思路的介绍。通过专访，我们深刻感受到康方生物一体化创新的强大魅力和光辉前景。在此分享，以飨读者。
创新药研发能力建设
中国药企创新当前主要有3种研发模式：自主研发、授权引进(license-in)和VIC模式。自主研发是原始技术创新，代表企业如康方生物、传奇生物，优势是通过系统性研发体系的构建，形成持续获得创新药物的能力，降低企业整体研发风险和成本，实现长期的创新竞争力塑造；而授权引进和VIC模式则是模式创新，代表企业如再鼎医药、基石药业。授权引进模式是引进其他企业的新药项目并继续开发。VIC模式有效结合VC(风险投资)、IP(知识产权)和CRO(研发外包)，轻资产运作，节省高额资金投入，提高开发效率。
夏瑜博士认为，企业需要根据自身能力结构，结合资本市场、中国药物创新环境，选择适合自身的研发模式。一般来说，企业通过授权引进(license-in)项目可以取得更快进展，但是如果持续引进，费用高昂，创新闭环不易形成，一旦引进风险爆发则直接影响企业长期稳定发展，另外产品的持续开发也将难度更大。
虽然不同的研发模式都能创造价值，但是自主研发需要企业有更加强大的研发能力和充足的资金支持，而这正是夏瑜博士选择的研发模式。康方生物为何选择自主研发的“困难模式”？这与公司的发展目标与初创团队的背景密不可分。
2008年，夏瑜博士在朋友的邀请下回国工作，担任中美冠科高级副总裁等职务，全面参与了公司决策及运营、团队及技术平台建设及商务拓展，实现了从科学家到管理者的身份转变和历练。在做CRO业务的过程中，夏博士发现国内因为基本上没有真正意义上的药物创新，遑论本土企业创新药的研发外包服务需求。而彼时令夏瑜博士感受更加深刻的是，中国的患者使用的新药基本都是国外十年前就已经上市的药物，这个感悟促使夏瑜博士萌发了做中国人自己的创新药的想法。
2012年康方生物正式成立，夏瑜博士对康方生物的企业发展愿景是成为一家可以比肩国际大型创新药企，集自主研发、生产和商业化于一体的中国生物制药公司。在这样的目标之下，全力打造世界领先的原创药物开发平台几乎是必然的选择，夏瑜博士为首的管理团队在创建康方生物之时，就下定决心要建立端对端全方位的药物开发平台——ACE(康方全方位探索)平台。这一平台涵盖了全面一体化的药物发现、开发功能和流程，包括药物发现、生产工艺开发、临床前开发、GMP合规生产和临床开发。ACE平台使不同职能小组在研发过程中各关键点协作顺畅，提高开发速度和成功概率，同时降低开发成本。同时，公司还开发了专有的四价双特异性抗体药物开发技术：TETRABODY技术。这一技术为今天康方生物成为中国双抗药物的领头羊奠定了坚实的基础，康方生物目前的核心管线AK104(PD-1/CTLA-4双抗)、AK112(PD-1/VEGF双抗)和AK101(IL-12/IL-23双抗)等双抗药物均出自该平台。
图表1. 康方全方位探索(ACE)平台示意(点击图片放大)
来源：康方生物招股书，中康产业资本研究中心
康方生物高管团队的背景经验，则是康方生物走自主研发路线的核心要素。康方生物的创始团队，夏瑜博士、李百勇博士、王忠民博士、张鹏博士等4人都是生物药物创新的顶级专家，并且能力结构高度互补，而康方生物后续高管团队引进也遵从价值观相同、理念一致和能力互补这一思路。
作为掌舵人的夏瑜博士拥有20余年学术界和生物制药工业界的从业经历，是抗体药物发现、生产工艺开发及规模化生产专家。夏博士在英国纽卡斯尔大学获得分子生物学和微生物学博士学位，并在英国格拉斯哥大学和美国路易斯尔大学医学院从事了生物化学，免疫学及癌症免疫疗法的研究。夏博士先后任职于德国拜耳、PDL生物制药(现雅培制药)、Celera Genomics等欧美制药公司，负责或参与了多个新药的临床前研究、抗体新药的生产工艺开发、工艺放大、技术转化、抗体GMP生产，以及FDA临床试验报批。
正是这样一个踏实研究、实在做事的管理团队，才在短短8年多时间内，将康方生物成功打造成为中国领先的抗体药物创新药企。截止2020年底，康方生物积极招募科研人才，不断壮大自主研发、临床及生产人员队伍，团队人数从2020年初的350人扩张到年底的650人。持续注入的新鲜优质血液使公司拥有能够支撑自主研发、临床及生产的实力。
经过8年多的奋斗，现在康方生物以肿瘤、自身免疫、炎症、代谢疾病等重大疾病为核心，开发了20多个拥有完全自主知识产权的创新抗体候选药物，13个新药在全球多个国家开展临床试验，其中5个获得FDA的临床批准。AK101、AK104、AK112和AK119(CD73单抗)等4个创新药物入选国家十三五“重大新药创制”专项。公司在全球启动临床试验40余项，临床II期及以上试验超过20项，形成国内最丰富、最多样化的创新抗体药物研发管线之一。
图表2. 康方生物研发进度较快的抗体药物
来源：公司资料，中康产业资本研究中心
夏瑜博士也强调了资金对于生物技术公司自主研发的重要性。康方生物作为一家biotech生物制药公司，在上市前曾获得深创投等知名股权投资机构的多轮融资，并最终通过港交所募集接近26亿港元。而在近期，则再次通过二级市场完成了接近12亿港元募资。在投入端，随着康方生物在研管线临床快速推进到后期阶段，其研发投入也相应有明显增加，2019年研发费用为3.08亿元，较2018年1.61亿增长91.43%；2020年上半年研发费用2.4亿元，较2019年上半年增长95.35%。上述一系列资金募集，成为康方生物研发创新高效推进的有力保障。
中国双抗药物研发龙头
当下，业内对康方生物最大的期待是其PD-1/CTLA-4双抗的快速上市，“双抗龙头”也成为康方生物的品牌标签。PD-1被誉为抗肿瘤领域的划时代产品，对多个瘤种都体现出了“广谱性”，但PD-1抗体单药疗法对实体瘤的总缓解率约21%。科学家希望在PD-1的基础上，通过创新与联合，获得更好的临床获益，从而实现肿瘤免疫疗法的突破。目前，基于PD-(L)1的双抗药物开发是热门方向，国外的罗氏、默克、小野制药及国内的康宁杰瑞、恒瑞医药、信达生物等已在研发多种以PD-(L)1为基础靶点的双抗。康方生物基于TETRABODY技术开发了6个双抗药物，在国内处于前列，其中AK104(PD-1/CTLA-4双抗)和AK112(PD-1/VEGF)的研发进度全球领先，有望成为同类首创(first-in-class)新药。
夏瑜博士指出双抗是目前全球生物制药的创新热点，但是双抗从设想到最终成药过程并不容易，需要克服各个环节的诸多困难。双抗的靶点组合的选择上需要有充分的依据，比如BMS的PD-1单抗纳武利尤单抗和CTLA-4单抗伊匹单抗联合疗法的疗效优于PD-1单药疗法，这预示着PD-1/CTLA-4双抗可能具有较好的开发潜力；罗氏的PD-L1单抗阿特珠单抗和VEGF单抗贝伐单抗联用一线治疗HCC(肝细胞癌)疗效突出，这反映出肿瘤免疫联合抗血管生成可能是一个很好的组合。尽管如此，这种联合也仅仅是从理论上推测双抗的疗效可能更好，但是成药性上的一些问题需要解决。目前全球尚无基于PD-(L)1的双抗产品获批，康方生物的PD-1/CTLA-4双抗能够完成注册性II期临床试验的患者筛选入组，颇为不易，但更体现了其强大的药物创新能力。
公司的PD-1/CTLA-4双抗AK104是通过专有TETRABODY技术设计的四价双抗，具有新颖的四聚体形式，仅与肿瘤微环境内共表达PD-1和CTLA-4的肿瘤浸润T细胞(TILs)形成高亲和力的四价结合，而与外周位置中的T细胞结合活性较弱，有较好的靶向性。CTLA-4抑制剂可以给予抗原呈递细胞信号以在初期激活T细胞，PD-(L)1抑制剂可以阻止肿瘤细胞耗竭T细胞，两者联用有望通过平衡T细胞活性得到药效的提升。CTLA-4单抗的细胞毒性限制了其单药使用或与PD-(L)1单抗联用，而PD-1/CTLA-4双抗提升了靶向性，有望减弱毒性。
图表3. AK104的作用机制示意(点击图片放大)
来源：公司资料，中康产业资本研究中心
AK104在康方上市后的发展不断加速，8月获得了美国FDA快速审批资格；10月被国家药监局纳入突破性治疗品种，适应症为复发或转移性宫颈癌(含鳞腺癌)，成为国内第二款获此殊荣的双抗药物，仅晚于杨森的amivantamab(c-Met/EGFR双抗)。
公司在11月发布AK104单药二线/三线治疗经标准治疗后复发或转移性宫颈癌患者的注册性II 期临床试验阶段性数据，ORR(总体缓解率)高达47.6%，优于PD-1单药或PD-1和CTLA-4联合用药；同时，AK104有效地降低了联合用药中出现的毒副作用，三级或以上治疗相关不良事件(TRAE)发生率为12.9%，安全性与PD-(L)1单药疗法相当。2020年12月宣布PD-1/CTLA-4双抗提前完成患者筛选入组。公司计划于2021年下半年在中国提交AK104治疗复发或转移性宫颈癌的新药申请(NDA)。AK104极有可能成为全球首款获批上市的基于PD-1的双抗创新药物。
关于AK104的商业化，夏瑜博士强调一定要在国外上市，但是对于是否自建营销团队比较谨慎，初步计划寻找较大的合作方。AK104未来要惠及全球患者，需要在大适应症上更快更好地推进。并且值得注意的是，康方生物AK104在美国的注册性II期临床试验与中国同步进行，这预示着该药物将有望成为首款中美同时上市的双抗药物。
图表4. AK104治疗宫颈癌的有效性优于PD-1单药或PD-1+CTLA-4联合用药(点击图片放大)
来源：公司资料，中康产业资本研究中心
夏瑜博士不无自豪地表示，PD-1/CTLA-4 双抗AK104(cadonilimab)如果最终成功上市，将为广大患者带来更加高效的治疗选择，也将为公司赢得国际声誉。虽然中国的创新药生态与美国整体上差距仍然很大，但是部分领先的中国药企通过努力，正在不断改变外界对中国创新药行业的认知，并获得国际巨头的高度认可。
创新药商业化
2018-2020年，国家药监局批准的国产创新药数量逐步提升，从9个到11个再到13个。随着更多的创新药不断进入临床后期阶段，预计未来上市节奏将进一步加快。2020年国家医保目录谈判涉及谈判药品数量创历年之最，最终调入96种独家药品。随着国产创新药逐渐步入“收获期”，如何通过商业化满足临床需求，实现商业价值，成为中国创新药企业需要考虑的重大命题。
对于创新药商业化，夏瑜博士认为创新药企业的最终目标就是要做出更好的产品并惠及患者，商业化是企业必定面临的考验，是企业发展规划和战略中自然的组成部分。国内创新药行业活跃，竞争激烈。对于创新药而言，在特定治疗领域、技术领域率将产品率先推上市场，无疑会抢占先机，占据优势。
诚如夏瑜博士所言，近年来国产创新药研发跟随国外发达国家，以开发机制相近的同靶点创新药(me-too)为主，尤其集中在少数针对肿瘤适应症的靶点，如EGFR、HER2、VEGFR、PD-(L)1等。虽然随着政策和市场加快与国际接轨，fast-follow(快速跟进)研发策略在国内大行其道，其基本思路是参照国外进入临床阶段并得到初步验证的创新药，跟进开发同靶点创新药，但是不论跟进地有多快，fast-follow本质上仍是仿创(me-too)。国产仿创药密集获批上市，叠加境外新药加速进入国内，加剧国内市场竞争，给商业化带来较大压力。
康方生物研发进度最快的产品为PD-1单抗AK105(penpulimab，派安普利单抗)，其新药申请(NDA)已于2020年5月被国家药监局受理，用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性(R/R)经典霍奇金淋巴瘤(cHL)。AK105如果在2021年获批上市，将成为第5个上市的国产PD-1单抗。面对国内PD-(L)1单抗市场4个进口产品+4个国产产品的激烈竞争格局，公司选择与商业化能力强劲的中国生物制药合作。
夏瑜博士表示，康方生物坚持自主研发，同时保持高效、多元、开放的开发策略，联合优势资源加速产品的创新推进是康方生物的策略之一，在公司发展的特定阶段、特定时间，只要合作对于双方是有利的，就要毫不犹豫地拥抱合作。康方生物在发展的不同阶段，先后与美国默克、东瑞制药、GE，以及中国生物制药开展了不同形式的合作，都是公司在特定时点的最佳选择。
2019年6月，康方生物与中国生物制药的主要附属公司正大天晴签订合资协议，成立合资公司正大天晴康方。康方生物提供AK105全部权利、所有权和权益，持有合资公司50%权益；而正大天晴以现金3.447亿元换取合资公司50%的权益，作为AK105在中国临床开发和商业化合作伙伴。康方生物拥有在中国使用安罗替尼开发联合疗法的独家权利，而AK105成为正大天晴和中国生物制药唯一可用于开发基于PD-1的单一/联合疗法的PD-1抗体。
目前，AK105在全球范围内开展了14项临床研究，其中8项是涉及安罗替尼的组合疗法，诸多临床项目基本处于II期或III期阶段。AK105与安罗替尼联用，在一线治疗无法切除的晚期肝细胞癌(HCC)患者(n=31)的II期临床中显示出良好的有效性和安全性。在29位可评估的患者中，9位达到了部分缓解(PR)，16位实现了病情稳定(SD)，总体缓解率(ORR)为31.0%，疾病控制率(DCR)为82.8%，优于美国FDA和中国国家药监局分别于2020年5月和10月批准一线治疗HCC的T+A疗法，即PD-L1单抗Tecentriq(阿特珠单抗)+VEGF单抗Avastin(贝伐单抗)。此外，AK105+安罗替尼与T+A疗法对于一线治疗HCC的安全性相近。
图表5. AK105联合安罗替尼一线治疗HCC的安全有效性数据(点击图片放大)
来源：公司资料，中康产业资本研究中心
夏瑜博士认为，PD-1单抗是划时代的产物，中国生物制药为了保持行业中的领先地位，需要这款产品的加持，与康方生物合则两利。尽管PD-1国内竞争激烈，但是中国生物制药具有强大的商业化实力，包括由约12000名专业销售人员组成的中国最大医药销售团队之一。AK105单药/联合疗法陆续获批后，强大的商业化实力将同时提升AK105和安罗替尼的销售额，促成双赢。
结 语
在中国的“创新药新势力”中，康方生物是一家志存高远、专业务实、特点鲜明的生物技术公司。在夏瑜博士的一体化自主创新理念指引下，康方生物必定能够行稳致远，未来在开发、生产及商业化全球病人可负担的下一代创新治疗抗体方面，成为全球领先的企业。从2021年开始，公司有望实现每年上市1-2个创新药的目标，持续造福患者。
《中国医药创新生态大会》简介