梁馨苓教授述评：破解钙化防御，拯救患者的痛苦和尊严
钙化防御 (calciphylaxis)/钙化尿毒症性动脉病 (calcific uremic arteriolopathy, CUA)是一种罕见的、致死性的血管钙化综合征，临床特征为皮下脂肪组织和真皮内小动脉血管闭塞，导致剧烈疼痛的缺血性皮肤病变。钙化防御会严重影响患者日常活动，持续的疼痛、厌食、失眠及抑郁更进一步降低了患者的生活质量。
值得重视的是，患者一旦确诊为钙化防御，其预后通常很差（生存时间<1年），合并皮肤溃疡者6个月的生存率<20%，皮肤伤口病变导致的脓毒血症是最主要的死因。钙化防御主要影响终末期肾病患者，但也发生在早期的慢性肾脏病、急性肾损伤、肾移植患者，甚至在极少数情况下发生在肾功能正常的患者中。
2018年5月3日Sagar U. Nigwekar等人发表在《新英格兰医学杂志》的一篇综述对于钙化防御的临床表现、分类、风险因素、诊断、发病机制展开了深入的探讨，并为其多学科合作管理提供了框架和思路，该文章引发了各方争鸣，同年7月，该杂志刊登了4名专家反馈分享的治疗经验；此外，该作者于10月发表了另一篇综述，详细介绍了钙化防御的治疗方案，以期为钙化防御的防治提供建议。
本篇文章，我们也有幸邀请到了广东省人民医院肾内科行政主任梁馨苓教授进行审核和点评。
——协和麒麟医学
临床表现及组织病理学改变
痛性皮肤病变，且躯体疼痛可出现于皮肤病变之前，疼痛严重且伴触觉过敏；
好发于柔软（富含脂肪）的组织区域，包括大腿（60%），腹部（23%）和臀部（9％）；
多发性，双侧皮损，早期表现为紫红色皮下结节，网状青斑或紫癜，周围皮肤呈皮革样改变，进展迅速，可出现焦痂溃疡及坏死，伴恶臭。
影像学通常发现骨外钙化；
组织病理学改变包括皮下脂肪组织及真皮层小血管的钙化、血管内膜纤维增生及微血管血栓形成。
钙化防御的临床表现、影像学及组织学特征
风险因素
钙化防御的风险因素包含终末期肾病、肥胖、糖尿病、女性、高钙血症、高磷血症、甲状旁腺功能亢进等。
发病机制
动脉血流减少是导致CUA各种临床表现的根本原因，而血流的减少是由血管的钙化，内皮破坏和皮下小动脉内血栓形成引起的。
钙化促进剂（例如骨形态发生蛋白BMP2和BMP4）和钙化抑制剂（例如c-MGP、胎球蛋白A和无机焦磷酸盐PPI）之间的平衡决定小动脉是否会发生钙化。在尿毒症毒素等的作用下，血管平滑肌细胞（VSMC）转分化为成（软）骨样细胞， Runx2等转录因子表达上调，导致钙化抑制剂羧基化基质GLa蛋白（C-MGP）分泌下降，而骨桥蛋白及细胞外基质分泌增多。另外转分化细胞中生成含有Ca和PO4的基质囊泡，形成结晶羟磷灰石，导致基质的钙化。
膜外核苷酸焦磷酸和磷酸二酯酶（ENPP1）基因突变在钙化防御中也有重要作用，动物试验发现，ENPP1-Fc融合蛋白或小分子ENPP1抑制剂可以阻止心血管钙化。
诊断
皮肤活检是确诊钙化防御的金标准，但可能引发新的不愈性溃疡及感染，因此仍存在争议。对于一个黑色焦痂的痛性坏死性溃疡的 ESRD 患者，诊断钙化防御并不需要皮肤活检；但是对于非 ESRD 患者，如果存在早期不典型皮损改变而怀疑钙化防御时，需要积极完善皮肤活检。肢端、阴茎及感染部位是皮肤活检的禁忌部位。
除典型临床表现外，以下症状可帮助诊断：毛细血管、动脉内弹力膜或外分泌腺腺周的点状钙化灶，出现血管内膜纤维增生，血管内血栓形成等。
此外，特殊染色（如 von Kossa 染色，可以暴露羟磷灰石中的磷）有助于诊断；影像学检查（X 线检查及骨核素扫描等）或可在病理不肯定或无法活检时帮助确立诊断。
药物治疗
治疗钙化防御需要肾脏病学、皮肤病学、整形外科、伤口护理、疼痛管理等多学科的共同管理。
治疗方案大致分为以下四类：抑制血管钙化；抑制血栓形成；伤口护理；疼痛管理。
针对血管钙化
矿物质代谢管理：
Ca、P、PTH的紊乱在透析患者发生钙化防御时较为常见。应避免使用维生素D类似物、钙补充剂和含钙磷结合剂，并采用低钙透析液，以避免钙负荷和软组织及血管钙化恶化。
钙化防御患者的最佳 PTH 目标值目前并不清楚，但应避免PTH极端值（极高和极低）的出现。对于甲状旁腺激素水平严重升高的患者，应使用拟钙剂。
在入组3861例ESRD继发性甲旁亢进行维持性血液透析患者的EVOLVE研究中，应用西那卡塞可将钙化防御的发生率降低69%。根据该研究的数据，西那卡塞治疗组iPTH在治疗过程中波动在300 pg/ml 左右，结合日本严格控制继发性甲状旁腺功能亢进后明显低于其他国家的钙化防御发生率，我们有理由认为将患者的iPTH靶目标控制在300 pg/ml 能够降低钙化防御发生风险。
图4.与安慰剂相比，西那卡塞显著降低钙化防御发生风险69%
同时，考虑到PTx带来的骨饥饿综合症需要补充钙剂和骨化三醇，那么相较起来，西那卡塞相对带来的钙化防御风险更小。
对于骨和矿物质异常无法控制的患者，可能需要增加透析的频率和时长，并从腹膜透析转变为血液透析。肾脏移植可能完全治愈钙化防御，但实现肾移植的难度通常较高。
硫代硫酸钠
硫代硫酸钠具有抗氧化及血管舒张功效，可同时抑制脂肪细胞钙化，并阻断脂肪细胞诱导血管平滑肌细胞钙化，2004年首次报道对钙化防御治疗有效，并在临床普遍应用。
近期的一篇荟萃分析显示，硫代硫酸钠可治愈或改善70％的患者钙化防御，但所有纳入的研究为回顾性研究且无对照。但在其他研究中，硫代硫酸钠未改善6个月死亡率，也未能提高肾功能正常的钙化防御患者的生存率。
尽管证据有限，硫代硫酸钠经常被用于治疗钙化防御，通常在血透的最后30-60分钟静脉注射。副作用可能包括恶心、代谢性酸中毒、容量超负荷和低钙血症。瑞士进行的一项硫代硫酸钠治疗钙化防御的前瞻性研究，使用25g静脉注射、每周三次的方案，治疗至少24 周，观察皮肤溃疡愈合情况及死亡率下降比例，目前研究已经结束入组[ISRCTN73380053],还有另一项正在进行的临床试验，评估其在钙化防御治疗中的安全性和有效性[NCT 03150420]。这两项前瞻性的临床试验可能会对硫代硫酸钠治疗钙化防御的安全性和有效性带来新的证据。
其他治疗
其他治疗方案包括抗凝、维生素K等。
有证据显示，补充维生素K可延缓心血管动脉钙化，但缺乏其治疗钙化防御的证据，目前一项临床研究[NCT 02278692]正在进行。
此外，关于SNF 472(一种具有抑制钙化作用的植酸化合物)应用于钙化防御的临床试验也正在开展[NCT 02790073]。
其他医源性高危因素如使用华法林等，应当在钙化防御时停止使用，同时，如果皮下注射不可避免的话，也应当仔细选择注射位点，避免造成重复创伤。
针对血管血栓形成的治疗
钙化防御患者的血栓形成率高，并且经常出现附壁血栓。在一项对15名接受组织纤溶酶原激活剂（TPA）治疗（每天静脉注射10 mg，持续10-14天）患者的研究中，患者在住院期间反应良好，但出院后出现消退，因出血风险，现很少使用。目前基于回顾性数据，非维生素K口服抗凝剂被认为是华法林的替代选择，但新型抗凝剂在透析患者中的安全性和有效性缺乏前瞻性研究的证实，且未被批准。
伤口护理
钙化防御的伤口处理大多比较棘手，关键是预防感染，促进伤口愈合。建议对复杂的伤口频繁换药，对于被感染的伤口（例如大量引流或脓液形成的伤口）进行清创。干性伤口最好通过非手术方式处理。
疼痛管理
剧烈疼痛严重影响钙化防御患者生活质量。目前机制尚不清楚，但接受TPA治疗的患者在输注TPA 3-4天后通常会出现疼痛缓解，这表明疼痛可能与缺血有关；但也可能有神经病变成分。
即便服用高剂量的阿片类药物，很多患者的疼痛控制仍然很差，且阿片类药物容易导致精神状态改变等不良反应，应慎重使用。氢吗啡酮、美沙酮、芬太尼优于吗啡、曲马多、羟考酮。加巴喷丁、氯胺酮和苯二氮卓类药物等的应用也取得了不错的成果。据报道，腰交感神经阻滞的局部麻醉可治疗顽固性疼痛。与疼痛专家的联合治疗可以改善疼痛。
钙化防御治疗经验百家争鸣
Sagar U. Nigwekar于5月份《新英格兰医学杂志》发表的钙化防御综述引发了多方争鸣，该杂志７月刊登了4位专家反馈的治疗经验分享。
综上所述，我们知道钙化防御是一种复杂的微血管钙化疾病，通常以痛性皮损为临床特征，严重影响患者的生存周期及生活质量，发病率低但致残、致死率高，预后极差，多发生在ESRD患者中。目前发病机制不清楚。
临床对CUA认识不够，漏诊和误诊率高，早期诊断和预防是本病的关键。
目前尚无统一的治疗方案，包括创面护理及抗感染、疼痛管理、使用西那卡塞等药物纠正钙磷代谢紊乱、以及硫代硫酸钠治疗等多措施多学科综合治疗是CUA治疗的主要策略。随着对疾病发病机制的进一步认识，我们期待更有效的药物问世，能够改善患者预后。
参考文献：
[1] NigwekarSU, et al. Calciphylaxis. [J].The New England Journal of Medicine 2018 May 3;378(18):1704-1714.
[2]SeethapathyH, Brandenburg V M, Sinha S, et al. Update on the Management ofCalciphylaxis. [J]. Journal of ElectronMicroscopy, 2018.
[3]El‑AzharyRA, et al. Calciphylaxis．[J].The New England Journal of Medicine．2018 JUL26．
[4]Floege J, Kubo Y, FloegeA, et al. The Effect of Cinacalcet on Calcific Uremic Arteriolopathy Events inPatients Receiving Hemodialysis: The EVOLVE Trial [J].Clinical Journal of the American Society of Nephrology, 2015, 10(5):800-807.
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