王若光教授专题之［用药安全］（24）硝苯地平

病例来源

2016-8-31

湖南生殖内分泌与产前诊断（一）群

孟琰 新沂市中医院：

各位老师，男方服拜新同（硝苯地平控释片）后，女方受孕了，这个孩子可以要吗？

王若光 若光医学中心

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硝苯地平的药效简述

拜新同（硝苯地平控释片）为拜尔公司生产，与大家熟知的拜阿司匹灵片（微囊包装的阿司匹林肠溶或咀嚼片）、拜复乐（莫西沙星）等一样，均被冠以“拜”字号。

硝苯吡啶（硝苯地平、心痛定）是经典钙离子拮抗剂之一，因疗效可靠而被长久使用。但由于硝苯地平的副作用明显，故改为控释或缓释剂后，临床应用更可靠，成为控制血压中不可或缺之药。

目前，硝苯地平也是治疗妊娠高血压疾病的常用药物之一，因为妊娠期高血压仍然是母体和胎儿发病和死亡的重要病因。孕期治疗高血压过程更为复杂，因为急性血压下降可对胎儿产生不利影响。因此，孕期治疗的目标不只是降压，而是以最小的不良反应降压，同时保护器官功能。随机试验表明，硝苯地平被证实是安全有效的。硝苯地平的降压作用与血药浓度不相关，口服或舌下给药时，硝苯地平8～10mg比静脉注射肼屈嗪5～10mg或静脉注射拉贝洛尔20mg的作用时间更长，更有效。在随机试验中，硝苯地平缓释片和速释剂一样有效。

重度先兆子痫的妇女服用硝苯地平控制血压是安全有效的。现有证据支持钙离子通道拮抗剂，特别是硝苯地平，是对母亲及胎儿最有效和安全的抑制分娩药物，为一线用药。

中药黄芪也有延长或抑制分娩作用，大剂量（30～120克）使用黄芪，对血管也有显著扩张作用和降压、抗凝作用。这与其所含的皂苷和黄酮类等成分有关，相关的药理研究也有很多。使用黄芪最经典的中药复方是补阳还五汤，以该方为代表的复方，以及黄芪单药，或黄芪、丹参等复方制剂，近年来已有多项国家自然科学基金项目开展研究。我自己也通国家自然科学基金项目对黄芪、丹参用于妊娠高血压疾病等进行了研究。

目前，硝苯地平尚无人体胎儿使用该药的大量病例报道或严格对照研究。硝苯地平可以通过胎盘，胎儿：母体比约为0.75。接受硝苯地平治疗的新生儿有较低的重症监护病房住院率、呼吸窘迫综合征率、颅内出血和新生儿黄疸率。

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硝苯地平与男性生育问题

目前的资料已知，在个别体外受精的案例中，硝苯地平类钙离子拮抗剂与精子头部的可逆性生化改变有关，从而损伤精子的功能。那些反复进行体外受精不成功的男性，在无其他原因可寻时，应考虑到硝苯地平类钙离子拮抗剂可能是其原因。其机制在于：钙离子（Ca2+）在精子一系列生理活动过程中起着关键的调控作用，并与环磷腺苷（cAMP）和HCO3-有着密切关系。精原细胞的可溶性腺苷酸环化酶和磷酸二酯酶在Ca2+和HCO3-的作用下，使cAMP含量增加，并通过一系列信号转导作用，对精子功能起到调节作用。研究已知，Ca2+通道拮抗剂通过阻止Ca2+的流入，对精子的成熟、运动、获能和顶体反应产生抑制作用。透明质酸可通过增加精子细胞内Ca2+的浓度，激活精子的活动力。

山西医大男科刘喜军硕士学位论文（导师：徐计秀）显示，在体外实验中，治疗剂量的硝苯地平可以抑制人精子运动功能及顶体反应，可以改变精子膜功能完整性，抑制压力敏感性Ca2+内流，从而影响正常男性生育。李路，刘继红在《中华实验外科杂志》2004,21(6):725-727发表的钙通道拮抗剂体外对人精子运动参数的影响一文中提出：硝苯地平（10μmol/L）在体外对精子活率（P<0.01）、精子前向运动百分率（P<0.01）、精子平均路径速度（P<0.001）、精子侧摆幅度（P<0.01）和摆动幅度（P<0.01）等指标有非常显著性的差异。结论认为：人精子细胞中存在L-型电压依赖性钙通道，且L-型钙通道拮抗剂可导致男性不育相关。

美国相关研究已认为，动物实验证实硝苯地平确实影响雄性大鼠体内的精子数量，甚至可望将硝苯地平列入男性避孕药的后备药物名单。

在我们的临床工作中也发现，精子异常也是妊娠早期失败的最常见原因之一，时间方便我会有专门课件讲述这一问题。精子畸形率高或数量低、质量差、形态学异常等，使胚胎染色体异常的风险率增加，可导致不孕、流产，胚胎缺陷率也高。

因此，该病例为男方服用拜新同后受孕，应予观察，如果发生先兆流产，并不建议保胎。如果精子受到影响而受精，妊娠失败也会增加。如果妊娠成功，妊娠期也应行产前诊断和影像学筛查为妥。

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硝苯地平的妊娠期用药

FDA妊娠分级C。

1）生殖毒性

虽然硝苯地平对于孕妇尚无足够的研究，但动物试验显示有胚胎毒性、胎仔毒性及致畸性。因此，硝苯地平禁用于孕20周内和哺乳期妇女。

硝苯地平给药后可伴随出现一些胚胎毒性、胎盘毒性和胎仔毒性作用，包括胎仔生长缓慢（大鼠、小鼠、家兔）、小胎盘和绒毛膜发育不全（猴）、胚胎和胎仔死亡（大鼠、小鼠、家兔）、孕期延长和新生幼崽生存率降低（大鼠，未对其它动物进行评估）。所有引起动物出现这些致畸形作用、胚胎毒性作用和胎仔毒性作用的药物剂量是人体推荐最大剂量的数倍。

硝苯地平对大鼠、小鼠和家兔可致畸，包括足趾异常、四肢畸形、腭裂、胸骨裂及肋骨畸形。足趾异常和四肢畸形可能是受损子宫出血的结果，但在器官形成后，服用硝苯地平的动物也可观测到足趾异常和四肢畸形。

虽然有报道围产期窒息、剖宫产、早产和宫内生长发育迟缓的发生率有所增加，但现有的临床证据未显示有特殊的产前风险。尚不清楚这些报道是否由潜在的高血压及其治疗或特殊的药物作用引起。

现有的信息尚不足以排除本品对胎儿和新生儿的不良影响。因此，怀孕20周以上的妇女使用本品时应仔细权衡利弊，仅在其它治疗方法不适用或无效时才考虑应用本品。

妊娠妇女给予硝苯地平并同时静注硫酸镁时，由于血压可能过低而影响母亲和胎儿，故应密切监测血压。

2）毒理研究

基于常规单剂量和多剂量的毒性、遗传毒性、致癌性的临床前资料显示，硝苯地平对人类无特殊危害。犬口服硝苯地平100毫克/千克/天，持续1年，未见毒性症状。在大鼠试验中，当饲料中药物浓度超过100ppm（约5～7毫克/千克体重）时，动物出现了毒性反应。

3）致癌性

大鼠口服硝苯地平2年，未见致癌作用。

4）致突变性

进行了鼠的Ames试验、微核和显性致死性试验，未发现硝苯地平有致突变性。

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硝苯地平的哺乳期用药

哺乳期分级：S（可能）

硝苯地平可经母乳排泄，乳汁：母体血浆比约为0.3，哺乳期新生儿不可能摄入临床相关剂量。因为尚无对婴儿可能产生何种影响的报告，所以哺乳期间必须服用硝苯地平时，首先要停止哺乳。

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硝苯地平的药理研究

硝苯地平是1、4二氢吡啶类钙离子拮抗剂，能减少钙离子经过慢钙通道进入细胞。硝苯地平特异性作用于心肌细胞、冠状动脉以及外周阻力血管的平滑肌细胞。

硝苯地平能扩张冠状动脉，尤其是大血管，甚至能扩张不完全阻塞区的健全血管。硝苯地平还可降低冠状动脉平滑肌的张力，防止血管痉挛。最终它增加狭窄血管的血流量，提高供氧量。同时，硝苯地平由于降低了外周阻力（后负荷），而减少了氧需求量。长期服用硝苯地平能防止新的冠状动脉粥样硬化病变的发生。

硝苯地平通过减少动脉平滑肌的张力而能降低已经增加了的外周阻力和血压。治疗初期可能出现短时的反射性心率加快而导致心输出量增加，但是这种增加不足以补偿血管的扩张。此外短期或长期服用硝苯地平都能增加钠和水的排出，对于高血压患者，硝苯地平的降压作用尤为显著。

一项追踪了3～4.8年有6321例至少存在一个附加危险因子的高血压患者参加的多国、随机、双盲、前瞻性研究结果显示，硝苯地平控释片可减少心脑血管事件的发生，与标准的利尿剂联合用药作用相当。

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硝苯地平的药代动力学

硝苯地平口服给药后在24小时内近似恒速释放，通过膜调控的推拉渗透泵原理，使药物以零级速率释放，几乎完全吸收。由于首过效应，即释型硝苯地平胶囊口服给药后的生物利用度为45～56%。稳态时硝苯地平控释片的生物利用度相当于硝苯地平胶囊的68～86%。它不受胃肠道蠕动和pH值的影响，进食时服用本品会轻微影响药物的早期吸收率，但不影响生物利用度的范围。服药后，药片中的非活性成分完整地通过胃肠道，并以不溶的外壳随粪便排出。

硝苯地平控释片给药后血浆药物浓度按控制速率升高，首次给药后6～12小时达到高值稳定水平。多剂量给药后相对恒定的血药浓度得到维持，给药期间24小时内血药浓度的峰谷波动很小（0.9-1.2）。

常规剂型硝苯地平胶囊的终末消除半衰期为1.7～3.4小时。因为控释片释药和吸收过程中血浆药物浓度呈平台样，所以硝苯地平控释片给药后的终末消除半衰期这一药代动力学参数没有实际意义。硝苯地平控释片末次给药后，血浆药物浓度逐渐降低，消除半衰期与常规剂型相同。

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硝苯地平的药物相互作用

使用钙离子拮抗剂后，应避免口服红霉素（可抑制细胞色素P450 3A4介导的其他药物的代谢），与硝苯地平合用后可增加硝苯地平的血药浓度。应优先使用氨苄西林加舒巴坦、阿奇霉素。阿奇霉素虽在结构上属于大环内酯类抗生素，但对细胞色素P450 3A4系统无抑制作用。

利福平具有很强的诱导细胞色素P450 3A4系统的作用，如与之合用，硝苯地平的生物利用度会降低而影响其疗效。因此硝苯地平禁止与利福平合用。

硝苯地平与下列细胞色素P450 3A4系统的弱效至中效抑制剂合用时应监测血压，如有必要应考虑减少硝苯地平的服用剂量：

葡萄柚汁可抑制细胞色素P450 3A4系统。如与硝苯地平合用，由于首过效应降低或清除率降低，可使硝苯地平的血药浓度升高并延长硝苯地平的作用时间，从而增强降压的作用。经常服用葡萄柚汁者，末次服用后，这种效果可以持续至少3天。因此服用硝苯地平时应避免食用葡萄柚或葡萄柚汁。还有一些其他药物，我不再赘述。

其他药物与孕周相关的安全性

不少药物使用的安全性与孕周相关。

如妊娠期甲亢用药甲巯咪唑，妊娠早期安全性低，而妊娠中晚期安全性较好。丙基硫氧嘧啶则妊娠早期安全性稍优，而妊娠中晚期安全性较低。因此，治疗妊娠期甲亢，需要孕周和甲亢控制的情况相结合，合理用药。

另如糖皮质激素，妊娠早期安全性较好，而妊娠中晚期，孕周越大，安全性越低。

还有左氧氟沙星，仅在妊娠早期分级为C，哺乳期分级：S（可能）。已知在妊娠头3个月内使用喹诺酮类，未见有畸形或骨骼肌肉疾病的风险增加，但随孕周增加，风险增加。动物实验未证实喹诺酮类药物有致畸作用，但对孕妇用药进行的研究尚无明确结论。由于该药可引起未成年动物关节病变，故孕妇禁用，哺乳期妇女应用本品时应暂停哺乳。在婴幼儿及18岁以下青少年的安全性尚未确定，但用于数种幼龄动物时，可致关节病变，因此不宜用于18岁以下的小儿及青少年。因此，左氧氟沙星孕前或孕期使用，并不是致死性问题或流产问题，而药物引起的骨关节问题也是一个概率问题。这些危害并不是出生后就不再考虑了，而主要在于观察生长发育期是否会存在一些骨关节问题。因此，孕前或孕期药物使用的慎重及长期追访或档案记录是必要的，有些甚至要追访到更长久才能明确。

由此可见，不同药物或剂量的安全性差异巨大，或同一药物的安全性在不同孕周安全性不同，应具体分析。