王若光教授专题之［专病专解］（1）详解假丝酵母菌性外阴阴道炎

前言

假丝酵母菌（霉菌、念珠菌）性外阴阴道炎（VVC）十分常见，由于一些病例迁延不愈，长达数年，给患者带来的困扰自是苦不堪言。

在临床中我也常见到那些来自东北、江浙、川渝、京津等地的患者，为了一个假丝酵母菌性阴道炎，跨越几个省前来诊治，可见其痛苦和无奈。我曾诊治过的最为严重的病例是数年不愈，外阴及阴道严重感染，就连脸上也有皮损，冬季不能烤火，不能穿厚衣服，更是不能碰触，拒绝性生活。因此，有过自杀倾向，倍受煎熬。

许多临床实例表明，假丝酵母菌性阴道炎并不是一个简单的问题，需要医生重视，更需要患者本人重视，而不是敷衍处理后不再追访。

下面我结合《2015年美国疾病控制和预防中心关于阴道炎症的诊治规范》谈一下假丝酵母菌性外阴阴道炎的诊疗。

临床上，真菌按其所致疾病的症状和体征进行分类：DYMD系统（皮肤真菌、酵母菌、真菌）。这一分类模式已得到公认，是以组织发生学、生理学及形态学特征为基础，将真菌分类为类酵母菌和丝状真菌，又进一步按其组织亲和性分别将它们分为皮肤真菌和真菌。

阴道内定居的酵母菌有白假丝酵母菌、光滑假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌、热带假丝酵母菌、蔷薇色假丝酵母菌、酿酒假丝酵母菌、克柔假丝酵母菌、季以蒙假丝酵母菌等。

引起人类假丝酵母菌病主要是白假丝酵母菌，占80%～90%。已鉴别有200多种白假丝酵母菌，所有菌株似乎均具有寄居或引起阴道炎的同等能力。

随着时代的变迁，假丝酵母菌耐药的增加，其菌种发生改变，白假丝酵母菌在外阴及阴道炎中的比例有所下降，而其他假丝酵母菌所致的外阴及阴道炎增加。

VVC通常由白假丝酵母菌引起，偶尔还可由其他假丝酵母菌引起。VVC典型症状包括外阴瘙痒、阴道疼痛、性交痛、阴道分泌物异常，以及排尿时尿液刺激外阴及前庭引起的疼痛，但这些都非VVC特异性症状。据国外资料显示，75%的女性一生中至少患过1次VVC，40%～45%的女性经历过2次或2次以上的发作。

一

病菌特征

真菌细胞呈圆形或卵圆形，很像酵母菌，直径3～6μm，比葡萄球菌大5～6倍，革兰染色阳性，但着色不均匀。出芽方式繁殖，在病灶标本中常见真菌细胞出芽生成假菌丝，假菌丝长短不一，并不分枝，假菌丝收缩断裂又成为芽生的菌丝。

白假丝酵母菌为双相菌，正常情况下一般为酵母相，呈卵圆形，与机体处于共生状态，不引起疾病。当机体的正常防御功能受损时，如创伤、抗生素的应用以及细胞毒药物的使用，致菌群失调或黏膜屏障功能改变，或有皮质激素的应用、营养失调及免疫功能缺陷等因素破坏这种平衡状态时，白假丝酵母菌由酵母相转为菌丝相，在局部大量生长繁殖，导致内源性感染，引起皮肤、黏膜甚至全身性的假丝酵母菌病。因此在细胞涂片或组织切片中发现假菌丝是假丝酵母菌感染的重要证据。

二

生存环境

假丝酵母菌对热的抵抗力不强，加热至60℃持续1小时后即可死亡。但对干燥、日光、紫外线及化学制剂等抵抗力较强。

在假丝酵母菌中80%～90%的病原体为白假丝酵母菌，10%～20%为光滑假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌、热带假丝酵母菌等。

白假丝酵母菌为条件致病菌，10%～20%的非孕妇女及30%的孕妇阴道中有此菌寄生，但菌量极少，呈酵母相，并不引起症状。阴道的弱酸性环境能保持阴道的自洁功能，正常人为3.7-4.5。白假丝酵母菌生长最适宜的pH值为5.5，当阴道的弱酸性改变为pH5.5后，白假丝酵母菌大量繁殖，并转变为菌丝相，才引发阴道炎症状。

三

感染及致病机理

包括附着、发芽、蛋白酶、菌落转换，白假丝酵母菌性外阴阴道炎的发病机制研究如下：

1

附着

假丝酵母菌为了寄居在阴道黏膜表面，首先要附着在阴道上皮细胞上。白假丝酵母菌比热带假丝酵母菌、假热带假丝酵母菌和克鲁假丝酵母菌更易黏着在阴道上皮细胞上。但是阴道细胞在接受假丝酵母菌的程度上却存在着相当大的个体差异。同样顽固的假丝酵母菌性外阴阴道炎妇女的阴道上皮细胞也并没有显示出对假丝酵母菌的亲和力有所增加。

所有的白假丝酵母菌似乎都有寄居黏膜表面的能力，那么阴道黏膜理所当然就成了假丝酵母菌易寄居的地方。

酵母菌的附着性是由于酵母菌表面的甘霜糖蛋白所致，它是通过与宿主细胞的糖蛋白的受体结合来完成的。此外，疏水力和静电引力也促进附着。附着作用是假丝酵母菌黏膜定植和入侵机体的重要环节。因此，没有附着能力的假丝酵母菌不致病。

2

发芽

假丝酵母菌黏附阴道黏膜上皮细胞后，菌体出芽形成或假菌丝形成。菌丝的形成是假丝酵母菌有效获取营养的方式。同样芽管的形成增加了白假丝酵母菌附着于阴道或口腔上皮脱落细胞的能力。芽管及菌丝体的形成，助长了对阴道黏膜上皮的侵害。

假丝酵母菌附着后发芽的关键作用是许多研究和调查急性尤其是复发性假丝酵母菌性阴道炎的发病基础。若增加或助长发芽的内源性或外源性因素，可以引起阴道炎的发生。相反，若抑制假丝酵母菌附着后发芽，则可预防无症状的带菌女性发生急性假丝酵母菌性阴道炎。

菌丝能沿皮肤黏膜的沟隙生长，借助机械力穿过表皮或上皮细胞面再繁殖。菌丝在皮肤黏膜感染中和在播散性感染中都是假丝酵母菌毒力的重要组成部分。

3

蛋白酶

白假丝酵母菌能分泌多种蛋白水解酶，如碱性磷酸酶、磷脂酶和分泌性门冬酰蛋白酶等。上述各种水解酶有助长芽管穿透到完整的黏膜上皮细胞。急性假丝酵母菌性阴道炎患者比无症状的带菌者蛋白溶解作用强。

4

菌落转换

同一株白假丝酵母菌可在某些条件下出现几种菌落形态，为高频率可遗传的表型变异。白色菌落转换为不透明菌落，不透明菌落中的细胞与原来的白色菌落中的细胞不但在表型上不同，而且对真菌药物的抗药性升高，具有新的毒力，这包括附着能力、发芽能力、产生蛋白酶和形成菌丝体的能力都增加，并且存在炎性反应。不透明细胞似乎是一种特别的侵犯组织的暂时状态。

菌落转换通过供给侵犯身体不同部位的能力和改变了抗原性，增加假丝酵母菌的致病力。假丝酵母菌菌体成分可激活补体旁路途径，产生补体趋化因子和过敏毒素，致局部血管扩张，通透性增高，局部水肿和炎性细胞浸润。吞噬细胞在局部聚集，并吞噬细菌，同时释放溶酶体酶类，致局部组织损伤。

假丝酵母菌性阴道炎发病机制的关键问题是无症状的阴道寄居是如何转变为有症状的假丝酵母菌性外阴阴道炎的。在无症状的带菌状态下，假丝酵母菌主要呈非菌丝状态，细菌数量相对较少。在此情况下，假丝酵母菌与寄居处有保护作用的菌丝存在，以及其局部防御机制之间保持巧妙的平衡。当存在使假丝酵母菌毒性增强的因素或局部防御机制减弱时，就会出现有症状的阴道炎。

四

侵犯人体部位

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皮肤假丝酵母菌病

好发于皮肤皱褶处（腋窝、腹股沟、乳房下、肛门周围、甲沟及指间），皮肤潮红、潮湿、发亮，有时盖上一层白色或呈破裂状物，病变周围有小水泡。

2

黏膜假丝酵母菌病

以鹅口疮、口角炎、阴道炎最多见，在黏膜表面盖有凝乳大小不等的白色薄膜，剥除后，留下潮红基底，并产生裂隙及浅表溃疡。

3

内脏及中枢神经假丝酵母菌病

可由黏膜皮肤等处病菌播散引起，有肺炎、肠胃炎、心内膜炎、脑膜炎、脑炎等，偶尔也可发生败血症。

五

临床症状

1

皮肤假丝酵母菌病

（1）指（趾）间糜烂，多见于长期从事潮湿作业的人。皮疹以第三、第四指（趾）间最为常见，指（趾）间皮肤浸渍发白，去除浸渍的表皮，呈界限清楚的湿润面，基底潮红，可有少量渗液。自觉微痒或疼痛感。

（2）皮疹，多见于小儿和肥胖多汗者。皮疹好发于腹股沟、臀沟、腋窝及乳房下等皱褶部位，局部有界限清楚、湿润的糜烂面，基底潮红，边缘附领口状鳞屑，外周常有散在红色丘疹、疱疹或脓疱。

（3）丘疹，多见于肥胖儿童，可与红痱并发。皮疹为绿豆大小、扁平、暗红色丘疹，边缘清楚，上覆灰白色领圈状鳞屑，散在或密集分布于胸背、臀或会阴部，同时伴发口角炎、口腔炎。

（4）甲沟炎、甲床炎，多见于指甲，病程慢性。甲沟红肿，或有少量溢液，但不化脓，稍有疼痛和压痛，甲板混浊，有白斑、变硬，表面有横嵴和沟纹，高低不平但仍有光泽，且不破碎。

（5）慢性皮肤黏膜假丝酵母菌病，是一种慢性进行性的感染，常伴有某些免疫缺陷或内分泌疾患，如甲状旁腺或肾上腺功能低下等，特别是先天性胸腺瘤。本病常是从婴儿期开始发病，但也可发生于新生儿期。皮损好发生于头面部、手背及四肢远端，偶见于躯干。初起为红斑、丘疹、鳞屑性损害，渐呈疣状或结节状，上覆黄褐色或黑褐色蛎壳样痂皮，周围有暗红色晕。有的损害高度增生，呈圆锥形或楔形，形似皮角，去掉角质块，其下是肉芽肿组织。愈后结痂，累及头皮的可致脱发。此病少见。

2

黏膜假丝酵母菌病

（1）鹅口疮，多见于婴幼儿患者，口腔粘膜、咽、舌、牙龈等处出现边界清楚的白色假膜，外围红晕，去除假膜可见红色湿润基底，若累及口角则有口角糜烂、皲裂等，有疼痛感。

（2）生殖器假丝酵母菌病，包括女性外阴阴道炎及男性龟头包皮炎。阴道分泌物粘稠、色黄或奶酪样斑片，在阴道壁上可见灰白色假膜样斑片，有瘙痒或灼热感。假膜和白带涂片可见假菌丝和成群芽孢。男性患者较少见，多通过配偶感染，表现为阴茎头，冠状沟和包皮内板红肿，干燥光滑，可见覆有假膜的斑片，

并有散在的红色丘疹或可见粘稠的豆渣样白色污垢。阴囊被感染后，可见阴囊皮肤潮红，鳞屑性红斑。同时伴有瘙痒、疼痛，用肥皂水清洗后疼痛加剧。尿道感染时，可出现尿痛、尿频、尿急、尿道内灼热和刺痒。

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内脏假丝酵母菌病

假丝酵母菌感染可累及全身所有内脏器官，其中以肠及肺感染较常见。此外，尚可引起泌尿道炎、肾孟肾炎、心内膜炎及脑膜炎等，偶尔可引起败血症。

所有内脏感染常继发于多种慢性消耗性疾病，且有长期应用广谱抗生素、皮质激素及化疗、放疗等诱发因素，症状多无特异性，应提高警惕。

4

假丝酵母菌疹

为假丝酵母菌及其代谢产物引起的皮肤变态反应，主要损害为成群的无菌性水疱，多见于手指间，也可见到银屑病样、玫瑰糠疹样、脂溢性皮炎样、荨麻疹样、离心性环状红斑样损害。

下面谈一下我与《2015年美国疾病控制和预防中心关于阴道炎症的诊治规范》中有关VVC内容的不同观点，仅供参考。

2015版VVC治疗在推荐方案上有少许改动，删除了2010版的非处方（OTC）类阴道用药“2%布康唑乳膏5g，用药3天”方案及处方类阴道用药“制霉菌素阴道片10万单位，1片/天，共14天”方案，其他方面没有太大变化，依旧强调了根据VVC各种分类进行不同管理。

根据患者临床表现、微生物学情况、宿主因素以及对治疗的反应，可将VVC分为单纯性VVC和复杂性VVC（表1），后者发生率约为10%～20%。

（点击上图可以放大查看）

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单纯性VVC

1.诊断

患者出现外阴瘙痒、水肿、潮红、疼痛、尿液刺激外阴疼痛，可提示VVC的诊断。患者体征包括外阴水肿、皲裂、抓痕及稠厚的凝乳状阴道分泌物。对有阴道炎症状及体征者，具备下列两者之一可做出诊断：

①阴道分泌物湿片（盐水、10%氢氧化钾）或革兰染色见到芽生孢子、菌丝或假菌丝。

②培养或其他方法证实酵母菌感染。

阴道pH值正常＜4.5，VVC患者湿片中加10%KOH可溶解细胞成分，更易发现酵母菌和菌丝。对所有表现出VVC症状或体征的女性都应进行KOH湿片镜检，结果阳性者应予以治疗。对于湿片镜检阴性但表现出VVC症状或体征者，应考虑进行阴道分泌物假丝酵母菌培养。如果湿片检查阴性但无法进行假丝酵母菌培养，可考虑予以经验性治疗。假丝酵母菌培养阳性但无症状或体征者无需治疗，因为约有10%～20%女性阴道内有假丝酵母菌和其他酵母菌定植寄生。

假丝酵母菌培养法仍是诊断VVC的金标准，目前美国FDA尚未批准使用PCR（聚合酶链反应）法进行诊断。

2.治疗

指南提出：短疗程局部用药方案（单剂量或1～3天治疗方案）可有效治疗单纯性VVC。唑类药物的疗效高于制霉菌素，治愈率达80%～90%。推荐方案如下：

①OTC类阴道内用药，包括：1%克霉唑乳膏5g，每日1次，共7～14 d；2%克霉唑乳膏5g，每日1次，共3d；2%咪康唑乳膏5g，每日1次，共7d；4%咪康唑乳膏5g，每日1次，共3d；咪康唑栓剂100mg，每日1次，共7d；咪康唑栓剂200mg，每日1次，共3d；咪康唑栓剂1200mg，单次用药；6.5%噻康唑油膏5g，单次用药。

②处方类阴道内用药，包括：2%布康唑乳膏（单剂量生物黏附制剂）5g，单次用药；0.4%特康唑乳膏，每日1次，共7d；0.8%特康唑乳膏，每日1次，共3d；特康唑栓剂80mg，每日1次，共3d。

③口服药物：氟康唑150mg，顿服。

上述乳膏和栓剂为油基质，可能会削弱安全套和子宫帽的防护作用。克霉唑、咪康唑和噻康唑的阴道制剂OTC有售。既往患过VVC的患者症状复发时不一定能自我诊断，使用OTC制剂后症状仍持续或2个月内症状复发者应到医院就诊。不必要或不合理地使用OTC药物的情况常见，这可能会延误对其他外阴阴道炎症的治疗，导致不良临床结局。

我的不同观点：对于假丝酵母菌的诊治规范，2006年至目前的《2015年美国疾病控制和预防中心关于阴道炎症的诊治规范》，都有一个共同特点，就是过于临床化、形式化，而且过于局限，只能是一个基本的入门规范，不能作为一个更高的或更令人推崇的方案。

（1）关于外用药物剂型：指南推荐主要是乳膏和栓剂的唑类。其实由于阴道的特殊结构皱襞较多，弥散度就成了一种药物取得效果的重要基础。膏剂和栓剂易流出来，而泡腾片则是一个更好的剂型，弥散度和覆盖性及黏膜的粘附性都更好一些。剂型不同效果差异还是明显的。其他还有一些制剂，或联用制剂等，均可选择。不建议偏执于这几种。

（2）关于菌群平衡：治疗的关键还是菌群平衡，这点不能忽视，恢复菌群平衡是长治久安的基础。杀菌之后建议使用乳酸菌阴道胶囊。而该药使用时，一定要注意醮点纯净水再放阴道才行，千万不能用干胶囊勉强放入。

（3）关于口服药物：一直以来口服药物指南都推荐氟康唑，提示药理知识太狭窄。氟康唑一次顿服许多病例难以有效，药物半衰期短，一次口服作用不大，我们观察几乎很少有效解决问题，并易致感染迁延日久。我国是一个肝炎大国，许多女性肥胖、脂肪肝或肝功能异常，使用氟康唑的肝脏负担顾虑太大。因此我不推荐使用氟康唑，而推荐使用硝呋太尔片，疗程效果都好，点击这里可参阅：王若光教授专题之［用药安全］（15）硝呋太尔（麦咪诺）。

（4）关于性生活用药：性生活时用药是必要的。一些VVC患者用药期间仍然有性生活，性生活时通过扩张阴道壁及外阴的摩擦作用，使用外用乳膏类制剂作为润滑剂使用，效果好。但乳膏类制剂如达克宁、萘替芬酮康唑乳膏等，粘膜刺激太强。我推荐使用孚琪（联苯苄唑乳膏），刺激性小，夫妻耐受性好。如果没有受孕要求，同房时使用方便有效。

3.随访

指南提出：通常不必随访，但若患者症状持续存在或初次治疗后症状复发者，应复诊。

我的不同观点：建议随访，以利于帮助医生了解相关药物的效果。

4.性伴侣管理

指南提出：单纯性VVC通常不经过性交传播，没有资料支持对性伴进行治疗。少数男性性伴可发生龟头炎。局部外用抗真菌制剂可缓解症状。

我的不同观点：我们观察到的结果认为半数以上的VVC是性交传播所致，VVC也是性传播疾病之一。因此，性伴单一或性伴治疗才能阻止反复感染，利于尽快彻底治疗。

5.特殊情况

指南提出：外用制剂虽然可引起局部烧灼感或刺激症状，但通常无全身性不良反应。口服唑类药物极少导致肝酶升高，当同时口服其他药物时，可发生重要的药物相互作用。

我的不同观点：外用制剂的局部烧灼感或刺激症状十分明显，常让女性或男性难以耐受。因此，合理的剂型及低刺激性药物还是重要的选择。唑类一次口服虽然极少引起肝酶升高，但氟康唑的毒性还是较大，无法与硝呋太尔的几乎无毒性相比。并且硝呋太尔药物之间的相互作用简单、稳定，而氟康唑的药物相互作用太多而顾虑增加。

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复杂性VVC

1.诊断

指南提出：建议对复杂性VVC进行真菌培养，确定是否为少见菌种，包括非白假丝酵母菌。光滑假丝酵母菌不形成假菌丝或菌丝，镜检不易识别。虽然白假丝酵母菌唑类耐药常见，但并不建议为了指导治疗必须进行药物敏感试验。

我的不同观点：建议药敏，以利提高治疗效率，减少痛苦。

2.特殊情况

指南提出：①免疫缺陷：患其他致免疫力低下疾病（如HIV感染）、糖尿病病情控制不佳及接受免疫抑制剂（如皮质类固醇类）治疗的患者，对短期治疗反应较差。应积极治疗原发病，且需要延长（即7～14天）常规的抗真菌治疗。②妊娠合并VVC：妊娠期易发生VVC，对于妊娠妇女只能局部应用唑类药物，推荐疗程为7天。

我的不同观点：妊娠合并VVC较多见，硝呋太尔是一个很好的选择。阴道外用药物多不吸收，可以使用泡腾片制剂效果更优。

3.性伴管理

指南提出：没有资料支持对复杂性VVC患者的性伴进行治疗。

我的不同观点：性伴治疗十分重要，不然性交传播及接种棒作用导致反复感染发作，增加治疗疗程和难度。

4.复发性VVC（RVVC）

指南提出：RVVC通常定义为每年发作4次或以上有症状的VVC。发病率＜5%。目前对于RVVC的发病机制尚不清楚，大部分患者无明显的易感因素或潜在性疾病。有10%～20%的RVVC患者为光滑假丝酵母菌或其他非白假丝酵母菌，常规的抗真菌疗法对这些菌种的疗效不如白假丝酵母菌。①强化治疗：虽然短期口服或局部应用唑类药物对白假丝酵母菌引起的RVVC发作有效，但为维持临床治愈和真菌学控制，一些专家建议延长初始治疗时间，如局部治疗7～14天， 或口服氟康唑100mg、150mg或200mg，3日1次，共3次（即第1、4、7天各1次），以使真菌学转阴，然后再进行抗真菌维持治疗。②维持疗法：口服氟康唑（即100mg、150mg或200mg）每周1次，持续6个月是一线治疗。如果该方案不可行，可考虑间歇性局部维持治疗方案。抑制性抗真菌维持治疗对降低RVVC是有效的，然而一旦停止维持疗法，有30%～50%的女性将复发。

我的不同观点：这种延长服用疗程是由于VVC的复杂性，对延长疗程的口服药物，我们坚持不推荐氟康唑方案，仍建议硝呋太尔方案。

5.重度VVC

指南提出：重度VVC即广泛的外阴红斑、水肿、抓痕和皲裂，对短疗程局部或口服治疗反应差。推荐局部唑类用药7～14天或氟康唑150mg，连续给药2次（首次服药后72小时加服1次）。

我的不同观点：我们建议重度VVC还是要根据药敏选择药物，口服氟康唑不如硝呋太尔片的安全性和更长疗程的耐受性。因为对粘膜感染，全身性的使用药物应选择更安全药物，更能耐受长疗程的药物。

6.非白假丝酵母菌性VVC

指南提出：由于非白假丝酵母菌性VVC患者中至少50%仅有轻微症状或没有症状，又因为成功治愈该类患者往往较困难，所以临床医生应尽力排除其他原因导致的阴道症状。非白假丝酵母菌性VVC的最佳治疗方法尚不清楚。一线治疗为延长非氟康唑的唑类药物的治疗时间至7～14天。如果复发，推荐用600mg硼酸胶囊阴道用药，每日1次，共2周。此疗法临床及真菌学治愈率约为70%。

我的不同观点：硝呋太尔仍然是一个选择，硼酸制剂（中药之一）或其他中药制剂（如苦参制剂）选择往往有效。

我的建议解释：推荐硝呋太尔片，并不是矮化氟康唑。氟康唑药理研究资料丰富透彻，提示该药的成熟度好，积累完善。相关内容可以点击参考下文：

王若光教授专题之［用药安全］（15）硝呋太尔（麦咪诺）

王若光教授专题之［用药安全］（16）氟康唑

王若光，湖南省第二人民医院妇产科，医学博士，生物学博士后，教授，博士生导师。从事中西医结合妇产科学科研、教学、医疗工作30年，擅长妇科及生殖内分泌疾病中西医结合诊治。主要从事中西医结合妇科与生殖内分泌，不孕不育诊疗，出生缺陷产前诊断，中药药理学及新药研发，熟悉分子药理学、毒理学、药用植物与中药化学、药剂学、生物化学、分子生物学、生理学、分子病理生理学、妇产病理学、超声诊断学等。

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图文编辑：王艳梅 广东省东莞市现代医院／李荔 中国中医科学院望（北京）

图文校对：王桂芹 辽宁省大连市美琳达妇儿医院／孙维娜 山东省济南市红十字会医院／王艳宏 辽宁省凌源市中心医院／徐艳红 贵阳华夏不孕医院／徐希见 山东省日照市东港医院