儿童肺炎支原体感染治疗的系统评价
肺炎支原体(mycoplasma pneumoniae, MP)是儿童期感染的常见病原体，抗肺炎支原体治疗包括病原治疗、免疫相关治疗以及对症治疗等。现就抗菌药物、糖皮质激素和静脉丙种球蛋白(IVIG)这三类药物在MP感染时的临床使用进行文献循证分析，以期为临床用药决策提供更科学的证据。
三类药物中，抗菌药物治疗是唯一已有荟萃分析文献发表者，针对大环内酯类抗菌药物在MP感染中的作用，已发表的有完成4次更新的荟萃分析。检索Medline(1966年起)、EMBASE(1980年起)、PubMed、Cochrane图书馆(建库起)、万方数据库(1990年起)、CNKI(1979年起)及维普数据库(1989年起)至2015年7月的文献，检索主题词包括：'Mycoplasma Pneumonia'，'Mycoplasma pneumoniae'，'Mycoplasma Infections'，'respiratory tract infections'；'macrolides'，'erythromycin'，'azithromycin'，'roxithromycin'，'clarithromycin'，'anti–bacterial agents'；'corticosteroids'，'prednisone'，'hydrocortisone sodium succinate'，'hydrocortisone'，'methylprednisolone'，'dexamethasone'；'intravenous immunoglobulin'。中文数据库检索词为上述主题词对应的中文。
(1)已发表的儿童MP感染随机对照试验(RCT)；(2)血清学和(或)其他实验室方法证实存在MP感染，确诊依据为：单份血清MP–IgM滴度≥1∶160或双份血清MP–IgG抗体滴度升高≥4倍，可同时有其他检测技术(如PCR)诊断MP感染的依据；(3)详尽的治疗学描述资料，包括抗菌药物、糖皮质激素、IVIG等的使用。
(1)不适宜的人群(成人或者可能潜在严重合并症或免疫功能低下的儿童)；(2)治疗学资料不充分或不完整；(3)缺乏对照组或对照组不适宜。
基于现有的临床方法学文献质量独立评价研究，分别采用JADAD量表和RevMan 5.3给出的偏倚危险度量表进行分析、评价文献质量。JADAD量表是按照随机序列的产生(0～2分)、盲法(0～2分)和退出与失访(0～1分)三个维度进行评价，总分1～2分视为低质量文献，3～5分视为高质量文献。偏倚危险度量表则根据随即序列的产生、分配的隐藏、盲法、随访、参与者完成情况的说明等五个方面进行评价。
非汉语文献的荟萃分析已见发表并多次更新，经过组合检索，初筛文献91篇，最终入选7篇RCT，其中JADAD文献质量评分3分及以上者5篇，主要存在问题是随机序列的产生和对'盲法'的说明。偏倚危险度量表的分析结果仅1篇文献全部满足，1篇文献满足3项(序列的产生、分配的隐藏不满足)，3篇文献满足2项(均只满足后2项指标)，2篇文献满足1项(均只满足后1项指标)。初筛中文文献481篇，通过摘要阅读纳入37篇，再全文检索最终纳入7篇，符合描述了随机、有血清学诊断依据、有明确的治疗学观察指标。但采用JADAD评判的结果均为1分，表现为仅描述了随机但未说明方法，均未说明采用盲法，也未描述退出或失随访的详细情况。
应用于MP感染的相关文献共245篇，其中国外索引收录185篇，国内索引收录60篇。经过初筛和全文检索，纳入国外索引收录的RCT研究3篇(共纳入糖皮质激素治疗组病例、对照组病例各176例)；国内索引收录5篇。8篇文献的JADAD文献质量评分均为1分，表现为仅描述了随机但未说明方法，均未说明采用的盲法，也未描述退出或失随访的详细情况。
未检索到RCT文献。补查所有IVIG与MP感染的文献，共检出144篇，均为病例分析或个案报道，因此对IVIG治疗仅作描述性分析。
纳入的各组文献中统计学资料仅有统计概率P值的描述，均未描述统计值。
2005年，Gavranich和Chang[1]荟萃分析儿童MP下呼吸道感染的抗菌药物疗效。经独立检索后，纳入6项研究共1 352例患儿。没有发现抗菌药物与安慰剂之间的比较研究，所有纳入研究的MP感染者实验室诊断缺乏统一标准，有5篇文献提示使用大环内酯类抗菌药物与非大环内酯类抗菌药物临床疗效比较差异无统计学意义。2010年，Mulholland等[2]更新了这一研究结果，共纳入7项研究、1 912例MP下呼吸道感染患儿。仅1项病例对照研究提示反复呼吸道感染患儿MP感染时，选择阿奇霉素治疗病程1个月时的痊愈率为100%(76/76)，明显高于未使用阿奇霉素者的77%(88/114)(P<0.001)[3]。其他研究认为大环内酯类抗菌药物临床疗效与其他抗菌药物相比差异无统计学意义。7篇RCT文献中MP感染包涵在下呼吸道感染之内，而获取亚组信息较难；各研究纳入标准不同；诊断标准不同(血清学或PCR)并且不可互换；抗菌药物剂量和剂型不同；结局指标也不同，且一些文章对临床治愈未作定义。因此，无法使用森林图和OR值等进行归类统计和描述。这一项Cochrane注册研究分别又在2012[4]、2015年[5]再更新，但总体结论仍提示差异无统计学意义。
纳入5篇文献[6,7,8,9,10]，阿奇霉素序贯治疗为观察组、红霉素静脉治疗为对照组。两组间比较结果显示：阿奇霉素序贯疗法较红霉素静脉治疗，发热时间均数差为–1.10，咳嗽持续时间均数差为–1.56，95%可信区间(CI)分别为：–1.60，–0.60；–2.10，–1.03。但两项指标的异质性均较高(P值＝0.006和0.003)(图1)。
Experimental：试验组；Control：对照组；Mean diffrernce：平均差；Mean：均值；SD：标准差；Total：病例总数；Weight：权重；Heterogeneity：异质性；Chi2：卡方检验值；Test for overall effect：总体效应z检验；df：自由度；图2、图3同注
8篇文献中，Luo等[11]报告对28例RMPP进行了糖皮质激素治疗的前瞻性对照研究，用药前患儿平均发热天数为13.2 d，用糖皮质激素后所有患儿在8～48 h内热退，而对照组无一例热退。但该文主要观察指标与其他文献不同，无法进行归纳比较。Huang等[12]的报道是比较甲泼尼龙使用时间，也无法与其他文献比较。余6篇文献根据使用糖皮质激素时的病程长短分为两个亚组讨论。
病程10 d后开始使用糖皮质激素的病例，退热时间较未用糖皮质激素组差异有统计学意义，采用随机效应模型均数差为–3.41，95%CI:–4.10，–2.73。同时，咳嗽持续时间也较未用糖皮质激素组缩短，均数差为–2.25，95%CI:–4.38，–0.12。3篇文献在咳嗽持续时间的异质性较大(P<0. 01)(图2)。
两组发热时间均数差为–1.77，咳嗽持续时间均数差为–2.47，95%CI:–2.44，–1.10；–2.86，–2.08。异质性分析：咳嗽持续时间这一指标同质性好(P＝0.43)，而退热时间则异质性较高(P＝0.006)(图3)。
Luo等[11]报道：口服2 mg/(kg·d)泼尼松治疗5 d的28例难治性MP均在用药后8～48 h内退热，对照组无1例在48 h内退热。治疗组的低氧血症持续天数与对照组比较，差异有统计学意义[分别为(1.9±0.9)d和(2.7±1.1)d，P<0.05]；治疗组的呼吸困难缓解天数与对照组比较，差异有统计学意义[分别为(1.5±0.7)d和(2.5±0.6)d，P<0.05]。治疗7 d后影像学复查，治疗组肺部吸收比例、肺不张缓解比例、胸膜渗出消失比例均高于对照组，差异均有统计学意义(分别为80%比21.4%、71.4%比12.5%、88.9%比20%，P值分别为0.002、0.042、0.005)。另一篇RCT选择在不同的病程时间静脉使用甲泼尼龙1 mg/(kg·d)，提示早期使用退热时间和肺部阴影消失时间均较晚期使用缩短[14]。
国外文献检索到非随机对照研究4篇，病例分析4篇。2006年Lee等[19]回顾性分析平均年龄6.1岁的15例难治性MP感染，病程第6天开始使用泼尼松1 mg/kg口服，3～7 d后逐步减量，总疗程2周。14例使用糖皮质激素24 h后即退热，热程(10.1±1.8)d、住院时间(13.6±1.8)d。2014年，该研究组又报道2011年入院MP感染应用糖皮质激素治疗的无对照回顾分析[20]：激素使用指征是出现喘息或呼吸困难并需要氧疗者或住院接受抗菌药物治疗但发热超过48 h者。其中82例采用泼尼松1 mg/(kg·d)口服，2～3 d后逐渐减量，疗程1周；8例重症患儿静脉注射甲泼尼龙5～10 mg/(kg·d)，症状缓解逐步减量，疗程不超过1周。最终90例患儿中86例在48 h内退热。
大剂量甲泼尼龙冲击治疗目前只有病例回顾性分析，未见RCT研究。2008年报道了6例3～9岁的难治性MP感染[21]。病程10 d左右开始使用甲泼尼龙30 mg/kg静脉滴注，每日1次，连用3 d，6例患儿在使用大剂量糖皮质激素冲击治疗4～14 h后完全退热，影像学肺部病变明显改善，血清LDH、β2微球蛋白、铁蛋白显著降低，未见不良反应。2014年You等[22]也报道了12例类似疗效的病例。
Youn等[20]报道4例常规治疗和全身糖皮质激素使用后临床症状加重、胸X线片病变范围扩大者，在病程5～7 d给予IVIG 1 g/(kg·次)，输注6 h，用1～2次，用药48 h内临床症状和胸X线片均明显改善，无肺外并发症。
该综合征在MP感染时发生率25%～33%[23]，是否使用IVIG存在争议。Canavan等[24]系统回顾分析MP并发Stevens–Johnson综合征病例，纳入95篇文献、总病例数达192例，主要表现为口腔、眼结膜和尿道黏膜受损，合并或单独使用IVIG者占8%。Ahluwalia等[25]回顾性分析10例单独或联合使用IVIG治疗的病例，IVIG的剂量为2 g/kg，以住院时间和发热天数作为评价指标。结果显示：单独使用IVIG者这两项指标均较对照组有所延长，但两组间差异无统计学意义(P值分别为0.07和0.36)；IVIG合并全身糖皮质激素治疗时，住院时间和发热天数有所缩短，但两组间差异也无统计学意义(P值分别为0.70和0.20)。
迄今检索到13篇IVIG治疗文献[26]，均为病例报告，缺乏对照研究。多为IVIG联合全身糖皮质激素治疗，IVIG可明显缓解症状、改善预后。使用剂量报道不一，有采用1 g/(kg·d)连用3 d者[27]，也有单剂IVIG 2 g/kg，持续输注12 h[28]。
MP缺乏细胞壁，理论上选择β内酰胺类抗菌药物无效，而大环内酯类、四环素、喹诺酮类等抗菌药物有效。然而，基于MP感染的自限性，文献对是否需要抗菌药物治疗、治疗时机、药物选择及其剂量和疗程等都缺乏统一认识。
纳入循证分析的本组文献资料显示，使用大环内酯类抗菌药物或非大环内酯类抗菌药物，临床疗效比较差异无统计学意义。然而，我们检索到的国内RCT文献显示阿奇霉素序贯疗法较红霉素静脉治疗可明显缩短发热时间和咳嗽持续时间。Foy等[29]报告MP感染儿童病例，病程5 d内使用红霉素或四环素，患儿咳嗽消失时间短于使用青霉素G的对照病例，差异有统计学意义(平均值分别为11.9 d和18.4 d，P<0.05)；如果在病程的6～10 d开始使用抗菌药物，则两组间差异无统计学意义(平均值为17.2 d和18.4 d)。1984年Sabato等[30]的研究显示：红霉素在退热方面优于β内酰胺类组，差异有统计学意义[分别为(4.7±1.8)d和(7.3±3.1)d，P<0.05]。2008年Lu等[31]的研究显示：儿童MP感染经大环内酯类药物治疗可以缩短发热的持续时间，差异有统计学意义[分别为(4.90±1.89)d和(5.63±2.22)d，P＝0.037]。由于MP缺乏细胞壁，β内酰胺和糖肽类抗菌药物对其无效，上述临床研究的实质是大环内酯类与安慰剂的比较，结论均倾向于大环内酯类治疗MP感染有效。体外实验研究也证实这一点。Slotkin等[32]报道四环素和红霉素治疗叙利亚地鼠MP感染模型疗效，提出早期使用抗菌药物能抑制MP的生长，但不能杀灭病原。Hardy等[33]分别用MP活菌和死菌经鼻腔注入BALB/c小鼠，建模后予克拉霉素治疗，发现克拉霉素可以改善活菌感染模型的肺组织病理评分和气道损伤，差异有统计学意义(P<0.05，文中为直方图，无统计值数据)；降低TNF–α、IL–6、IL–8、γ干扰素等细胞因子的表达。离体细胞研究也证实克拉霉素可通过抑制肺上皮细胞中NF–κB活性达到抗炎效果[34]。
MP体外药物敏感性研究提示阿奇霉素和克拉霉素抗菌活性高，且组织浓度高[35]。Ishida等[36]建立叙利亚金黄地鼠MP感染模型，分别给予阿奇霉素、红霉素和克拉霉素治疗。结果显示，阿奇霉素和克拉霉素的肺组织峰浓度相近[分别为(28.5±15.5)μg/g和(34.0±9.1)μg/g]，均远高于红霉素肺组织峰浓度[(0.483±0.113)μg/g]。而肺组织内阿奇霉素的半衰期为22.5 h，是红霉素(1.6 h)和克拉霉素(1.4 h)的14～16倍，阿奇霉素在感染组织内的高浓度是其疗效最佳的重要因素。
已发表的抗菌药物荟萃分析反映出若干问题：第一，现有文献没有使用抗菌药物与安慰剂的对比研究，多选择理论上无效的β内酰胺类抗菌药物作对照，研究证据只能间接反映大环内酯类抗菌药物的疗效；第二，现有文献等级不高，MP感染的实验室诊断标准不统一，研究方法不尽相同、是MP感染还是MP携带都缺乏一致性；第三，大环内酯类抗菌药物具有抗菌和免疫调节的双重作用，而后者也增加了临床研究的混杂干扰因素。
多部指南推荐大环内酯类抗菌药物尤其阿奇霉素作为儿童一线的抗MP感染的药物[37,38,39,40,41]。关于大环内酯类疗程，成人指南推荐MP–CAP疗程最短5 d(Ⅰ类证据水平)，患者多在3～7 d趋于稳定或缓解[42]。我国儿童CAP管理指南[39]推荐疗程平均10～14 d，个别严重者可适当延长。日本文献较多推荐10～14 d，认为该疗程的抗菌药物可有效缓解临床症状、阻止病情的进展[43]。
药物选择策略依据其最低抑菌浓度(MIC)而确定。美国儿童CAP指南[40]推荐：MPP的非口服药物选择阿奇霉素静脉滴注，剂量10 mg/kg，每日1次，用2 d，然后可根据情况改为阿奇霉素或红霉素口服。口服给药推荐阿奇霉素，第1天剂量为10 mg/kg，第2～5天为5 mg/kg。替代选择包括克拉霉素或红霉素。7岁以上可以选用多西环素2～4 mg/(kg·d)，分两次给药。骨骼发育成熟的青少年可以选择左氧氟沙星500 mg/d或莫西沙星400 mg/d，均每日1次给药。多西环素、米诺环素、左氧氟沙星和莫西沙星等药物，主要是针对难治性MP感染或重症MP感染或耐药MP感染，使用前需评估风险并取得家长的同意。
目前多认为难治性MP感染与机体对MP感染的免疫炎性反应直接相关。伴有肺外病变的MP感染很少能在感染部位分离出MP，MP与人体组织存在同源抗原、可能诱发自身免疫反应导致多器官免疫损伤[44]。有前瞻性研究提示MP感染后血清IgE水平可在1年内缓慢升高，是哮喘的重要诱因[45]。
MP可以通过抗原提呈细胞和T淋巴细胞的非正常启动而加重炎症反应，涉及的细胞因子包括IL–2、IL–5、IL–6、IL–8和IL–18等，最终导致Th1和Th2免疫失衡[46]。重症或难治性MP感染时，免疫炎性反应诱发的机体损伤远大于MP的直接损伤。动物实验也证实这一观点，Tagliabue等[47]报道联合使用地塞米松和克拉霉素治疗的MP感染小鼠肺组织病理学积分较单用克拉霉素者明显降低(P<0.05)，且IL–12P40亚基、调解活化正常T细胞表达和分泌的趋化因子(RANTES)、巨噬细胞趋化蛋白1、中性粒细胞趋化因子等细胞因子表达也明显降低(P均<0.05)，作者认为克拉霉素联合糖皮质激素可以很好地降低模型的免疫反应。Hirao等[48]选择LIMEX小鼠建模，结果提示克拉霉素与糖皮质激素联用可以显著减轻肺损伤，同时明显抑制IL–6、肿瘤坏死因子α、RANTES、巨噬细胞趋化蛋白1α等细胞炎性介质的表达(P均<0.05)。
重症或难治性MP感染是糖皮质激素的应用指征，当大环内酯类抗菌药物治疗已达7 d或以上时，患儿仍持续发热(超过39 ℃)、症状加重(剧烈咳嗽、呼吸困难、紫绀等)、胸部影像学出现大片病灶(肺实变、肺不张、胸腔积液、坏死性肺炎、闭塞性细支气管炎等)，或伴有严重肺外并发症例如脑膜脑炎等[49]。
生物学标志物在预测重症或难治性MP感染中具有一定作用。Narita等[50]报道了伴中枢神经系统症状的MP感染血清和脑脊液中IL–18水平显著升高，提示IL–18与疾病的严重性有关。此后系列文献均提示IL–18可能是难治性或重症MP感染的预测指标[51,52,53,54]，Oishi等[53]和Inamura等[54]先后报道了IL–18与乳酸脱氢酶(LDH)在难治性MP中的良好相关性(回归方程的确定性系数r2分别为0.64、0.504，P值分别为<0.05和＝0.043 3)，认为血浆LDH可间接反映IL–18水平，并根据5例病例的结果给出了LDH大于410 IU/L作为使用糖皮质激素治疗的时机。2015年，该研究组总结了149例患儿临床资料(难治组41例、对照组108例)，将预测开始使用糖皮质激素的LDH临界值修改为302～364 IU/L，指出LDH的动态变化是评价难治性MP感染临床疗效的敏感生物学指标[55]。国内也有类似报道同样证实LDH的变化可以反映临床疗效。Luo等[11]报道使用糖皮质激素治疗后，难治性MP感染患儿的LDH较未使用糖皮质激素者明显下降。
Esposito等[56]发现急性MP感染者血清IL–5浓度显著升高，伴有喘息者更明显，而IL–2、IL–4、IFN等变化不著，认为IL–5是MP感染喘息的主要细胞因子，但其是否有预测价值有待研究。
常选择甲泼尼龙或泼尼松，较少选用地塞米松。常规剂量泼尼松1～2 mg/(kg·d)，口服或静脉给药，疗程一般3～7 d，对减轻症状、缩短病程有效，尚需要更大规模的RCT研究。大剂量糖皮质激素冲击治疗仅限于个别危重症和用常规剂量治疗无效的MP感染，常用甲泼尼龙20～30 mg/kg静脉滴注(最大不超过1 g/d)。难治性肺炎支原体肺炎对常规剂量糖皮质激素无反应的预测因素[57]，包括持续高热超过7 d、初诊时C反应蛋白≥110 mg/L、中性粒细胞百分比≥0.78、淋巴细胞<0.13、血清LDH≥478 IU/L、血清铁蛋白≥328 g/L、肺CT提示整叶密度均匀的实变影。重症MPP且达到急性肺损伤标准的病例，也可考虑短期静脉使用大剂量甲泼尼龙，之后口服甲泼尼龙或泼尼松根据临床改善程度每3～5天减量1/3，总疗程不超过4周[54]。
糖皮质激素疗效与剂量之间存在一定的相关性[58]。大剂量糖皮质激素文献证据有限，多是合并使用IVIG和抗菌药物，其独立疗效并无RCT研究。外源性糖皮质激素冲击治疗的不良反应也需警惕。
IVIG常用于治疗重症感染并发高细胞因子血症。缺乏高质量证据证实IVIG在MP感染的治疗地位，IVIG对合并肺外损害的重症MPP、难治性MPP可能有益，特别是存在糖皮质激素应用禁忌或对其治疗无反应者[58]。以往文献尤其MP肺外并发症治疗文献中，MP感染确诊、实验室检测都不尽相同；多数联合应用非大环内酯类抗菌药物、糖皮质激素治疗，无法评定应用IVIG的独立疗效。IVIG价格昂贵且为血液制品，不推荐常规应用。
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