J Hepatol：母系肥胖通过miR-27a-3p增加子代肝细胞癌的发病率

肥胖是影响肝细胞癌等恶性肿瘤发生发展的独立危险因素。实验团队前期在Journal of Hepatology（2012年）发表工作，发现母系肥胖可使子代脂肪肝病变发生传代性累积，但目前领域内尚不清楚母系肥胖是否会影响子代肝细胞癌（HCC）的发生发展。因此，本研究设计有关实验旨在研究这其中的联系及其潜在机制。

在实验团队前期建立的小鼠高脂饮食诱导的三代肥胖模型中，用二乙基亚硝胺诱发HCC，并进行转录组测序以确定子代中基因和microRNAs的变化。利用细胞系和裸鼠模型评估了miR-27a-3p-Acsl1/Aldh2轴在HCC中的作用，并利用孕鼠及其后代研究了该调控轴对代间的影响。

在高脂饮食刺激下，母系肥胖导致子代更易患HCC，且这种易感性能够传代性累积。转录组测序和qPCR验证表明miR-27a-3p、Acsl1和Aldh2在子代中发生传代性变化，并且生物信息学和细胞实验显示miR-27a-3p可直接调控Acsl1和Aldh2转录。在体外或体内高脂血症条件下，下调Acsl1和Aldh2都可以协同促进细胞增殖（体外）或肿瘤生长（体内）。对裸鼠瘤内注射miR-27a-3p激动剂可下调Acsl1和Aldh2，从而促进肿瘤生长；而注射miR-27a-3p拮抗剂则有相反的效果。此外，血清的miR-27a-3p水平在多代高脂喂食的母鼠中传代性升高。向孕鼠体内注射miR-27a-3p激动剂不仅可以在子代（胎儿期、幼体期和成年期）肝脏中上调miR-27a-3p和下调Acsl1/Aldh2，而且还会加重二乙基亚硝胺诱导的子代HCC。更重要的是，TCGA数据库显示miR-27a-3p上调和Acsl1/ Aldh2下调与HCC患者的生存率呈负相关；同时，通过临床合作，我们利用组织学染色检测了由非酒精性脂肪肝或其它原因引起的HCC患者的肿瘤和非肿瘤组织，进一步证明肝脏miR-27a-3p与Acsl1/Aldh2水平在这些患者中呈负相关。

母系肥胖通过miR-27a-3p-Acsl1/Aldh2轴调控子代对HCC发生发展的易感性。

目前尚不清楚母亲的肥胖能否影响后代HCC的发病率。在这项研究中发现了一种microRNA（miR-27a-3p），它在肥胖母亲的血样中上调，并可以影响后代肝脏中该miRNA水平。而该miRNA通过调控2个靶基因（Acsl1和Aldh2），增加了后代患HCC的风险。这一机制可能成为未来治疗提供新靶点。

摘译自：SUN Y, WANG Q, ZHANG Y, et al. Multigenerational maternal obesity increases the incidence of HCC in offspring via miR-27a-3p[J]. J Hepatol, 2020, 73; 603-615.

武汉大学生命科学学院 孙瑜 郑凌

华中科技大学同济医学院 张煜 黄昆 报道

附：同期评述《母系肥胖——肝癌发生的严重危险因素？》

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