【衡道丨干货】形态多样的肝细胞癌（上）
肝细胞癌（HCC）是一种常见的肿瘤类型，无论在结构，还是细胞方面，都具有多种多样的形态变化。
2019年最新版消化系统WHO将HCC分为非特指型和几种变异型，后者包括纤维板层型、硬化型、透明细胞型、脂肪性肝炎型、粗梁-团块型、嫌色细胞型、富中性粒细胞型和富淋巴细胞型。
本文将结合最新版消化系统WHO内容，介绍肝细胞癌在结构和细胞方面的形态改变。
由于文章篇幅较长，将分成上下两篇，今天先带来上半部分的内容，明天小衡再来分享下半部分，敬请锁定「衡道病理」公众号。
基本概念
肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是由具有肝细胞分化特征的上皮细胞构成的原发性肝脏恶性肿瘤。
小肝癌（Small HCCs）是指肝癌直径小于等于2厘米，并可进一步分为早期肝癌（Early HCCs / eHCC）和小进展性肝癌（Small progressed HCCs / pHCC）。
微血管侵犯（Microvascular invasion，MVI）是指在显微镜下于内皮细胞衬覆的血管腔内见到癌细胞巢团，以癌旁门静脉分支为主（含包膜内血管）。
卫星结节（Satellite nodule）主要是指主瘤周边肝组织内出现的肉眼或显微镜下小癌灶，与主瘤之间有肝组织相隔，距离＜2cm，主要来源于MVI基础上的肝内转移。
疾病列表
临床特征
发病频率
HCC约占原发性肝癌75-85%；
非洲、中国和东南亚发病率较高。
发病原因
慢性肝病：乙型肝炎、丙型肝炎；
酒精滥用和非酒精原因（如代谢综合征）；
外源性致癌物：黄曲霉毒素B1；
影响肝脏的遗传性疾病（如遗传性血色素沉着症、糖原贮积症等）；
少见病因：肝细胞腺瘤恶性转化。
好发部位
HCC可发生在肝脏的任何部位；
>80%肝癌发生在肝硬化背景中。
临床表现
常见症状：右上腹疼痛、体重减轻；
常见体征：肝脾肿大、黄疸、腹水迅速增多；
部分患者血清AFP水平升高；
最常见传播方式：经门静脉肝内扩散；
肝外转移的部位：肺、淋巴结、骨和肾上腺。
大体表现
常有一个纤维性假包膜；
切面颜色部分取决于脂肪和胆汁含量；
具有四种主要的临床大体类型，如下：
①一个单独的结节；
②一个大的优势结节和多个小的卫星结节；
③许多小的结节（几十到几百个），似肝硬化；
④多个不同结节，彼此分离，代表独立原发灶。
病理特征
1、肝细胞癌常见组织学特征
(1)组织结构
HCC的基本结构特征包括汇管区丧失、网织蛋白骨架的减少或丢失、窦状毛细血管增生等。除此之外，HCC具有四种常见的生长模式，即小梁型、假腺样型、粗梁型和实体型。
注意，大约50%HCC表现为混合性生长方式型，通常是小梁型加一或两种其它模式，并且四种生长模式中的任何一种都可在特定肝癌亚型中看到。粗梁模式预后较差相关，但其它组织生长模式缺乏临床相关性。
①小梁型（Trabecular pattern）
最常见；
肿瘤呈梁状排列，与正常肝索有一定相似；
小梁通常有3层或以上细胞厚度；
小梁彼此之间被窦状血管网分隔；
小梁周围可见明显的内皮细胞；
网状纤维支架常缺失、明显减少或扭曲；
肿瘤内常出现小细胞改变；
大细胞改变少见；
Kupffer细胞（CD68）通常不存在；
图1：正常肝脏，肝细胞索约1-2层细胞厚度，以中央静脉为中心呈放射状分布。
图2：正常肝脏，肝细胞索约1-2层细胞厚度，肝细胞呈多边形，胞浆粉染，核圆大小不一，部分细胞为双核。
图3：肝细胞癌，小梁型，肿瘤细胞排列方式类似正常肝索，但厚度增加，约3-4层细胞，小梁周围可见数量扁平的内皮细胞。（图片来自UpToDate）
图4：肝细胞癌，小梁型，小梁之间由内衬内皮细胞的血窦分隔。（图片来自webpathology.com）
②假腺样型（Pseudoglandular pattern）
比小梁型少见；
常见形成原因是肝细胞胆小管面扩张，使肝细胞呈腺样；
少见形成原因是小梁中央坏死；
腺腔内常含有胆汁、细胞碎片或蛋白样物质；
常与小梁型混合存在；
需要鉴别腺癌。
图5：肝细胞癌，假腺样型，图中大部分区域呈小梁状，局灶由于胆管扩张，出现假腺样结构。
图6：肝细胞癌，假腺样型，腺腔内常含有胆汁、蛋白样物质、细胞碎片或巨噬细胞等（图片来自UpToDate）。
③粗梁型/巨型小梁状（Macrotrabecular）
相对少见；
主要由小梁组成，厚度大于10个细胞。
图7：肝细胞癌，粗梁型，肿瘤小梁厚度>10个细胞（图片来自参考文献1）。
④实体型（Solid pattern）
相对少见；
更常见于低分化肝癌；
肿瘤细胞排列紧密，缺乏明显的小梁结构；
内皮细胞标记物显示小梁受压；
常见网状蛋白骨架丢失。
图8：肝细胞癌，实体型。
图9：肝细胞癌，实体型（图片来自UpToDate）。
(2)细胞形态
经典：
上述4种生长模式通常均显示肝细胞分化；
肿瘤细胞呈多角形，核圆形，核仁明显；
胞质含量不等，但通常比正常肝细胞更嗜碱；
细胞核异型程度从接近正常到明显异常；
肿瘤内常伴有小细胞变；
可能伴有不同程度脂肪变性、糖原沉积等；
可见胞浆包涵体（Mallory小体、苍白小体、嗜酸小体等）；
可能伴有胆汁沉积；
可能伴有脂褐素沉积；
少见：
肿瘤内可见大细胞或多形性巨细胞；
肿瘤表现为弥漫分布的小细胞；
肿瘤细胞呈明显的梭形；
肿瘤胞浆呈颗粒状或嗜酸性（含大量线粒体）；
血窦呈紫癜样改变；
备注：
Mallory小体，指肝细胞玻璃样变时,胞质中细胞中间丝前角蛋白变性，在胞质内聚集形成的圆形、不规则形嗜酸性致密小体，位于细胞核附近，多见于酒精性肝病。
图10：肝细胞癌，肿瘤细胞通常具有肝细胞分化，但细胞异型程度不等，图中从左到右依次是高、中、低分化肝细胞癌。（图片来自参考文献1）
图11：肝细胞癌，部分细胞内含有脂质空泡，胞浆空亮。（图片来自UpToDate）
图12：肝细胞癌，部分细胞内含有糖原，胞浆略呈絮状。（图片来自参考文献3）
图13：肝细胞癌，个别细胞胞浆内含有 Mallory小体，表现为卵圆形或不规则形的致密嗜酸性物质，位于细胞核附近。（图片来自webpathology.com）
图14：肝细胞癌，部分细胞可见胆汁分泌。（图片来自webpathology.com）
图15：肝细胞癌，肿瘤细胞内含有丰富的嗜酸性颗粒。（图片来自参考文献3）
图16：肝细胞癌，肿瘤内部细胞排列紊乱，可见较多瘤巨细胞，细胞核不规则，细胞异型性明显。
(3)肿瘤分级：
原发性肝癌诊疗规范（2019年版）推荐：肝细胞癌的分化程度可采用WHO2019版的高、中、低分化3级分级法，或者国际上常用的 Edmondson-Steiner 四级（I-IV）分级法（两者如下表所示）。
参考资料：
1.《WHO Classification of Digestive System Tumours 5th Edition》
2.《WHO Classification of Digestive System Tumours 4th Edition》
3.《Diagnostic Histopathology of Tumors, 5th Edition》
《Odze and Goldblum Surgical Pathology of the GI Tract, Liver, Biliary Tract, and Pancreas》
4.《Surgical Pathology of Hepatobiliary Tumors》
5.原发性肝癌诊疗规范（2019年版）
6.丛文铭, 张树辉. 肝细胞癌少见类型介绍[J]. 中华病理学杂志, 2002, 031(005):457-460.