【述评】胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治最新国际指南解读
引用本文：陈洛海，陈洁.胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治最新国际指南解读［J］. 中华胃肠外科杂志，2021，24（10）：843⁃848. DOI：10.3760/cma.j.cn.441530⁃20210823⁃00342.
作者：陈洛海，陈洁
作者单位：中山大学附属第一医院消化内科
陈洁现在复旦大学附属肿瘤医院神经内分泌肿瘤中心，复旦大学上海医学院肿瘤学系 上海市胰腺肿瘤研究所
本期文献
摘要
神经内分泌肿瘤（NEN）的发病率在不断上升，胃肠道和胰腺是最常见的发病部位。目前，使用较广的胃肠胰NEN国际指南主要包括欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）指南、美国国立综合癌症网络（NCCN）指南、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南和北美神经内分泌肿瘤学会（NANETS）指南。其中，ENETS和NANETS关于胃肠胰NEN的最新指南均发布于2017年，而ESMO指南和NCCN指南分别于2020年及2021年发布了更新版本，因此，本文主要根据ESMO指南和NCCN指南，并参照ENETS指南进行解读。胃肠胰NEN的诊断依赖于病理形态学、分级及免疫组织化学染色，合理运用影像学检查可明确肿瘤分期并进行风险评估。治疗和随访方案的制定需根据肿瘤原发部位、肿瘤分期、肿瘤分类及分级、肿瘤分型和功能状态等因素来确定。
近年来，神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）的发病率不断上升，胃肠道和胰腺是其最常见的发病部位[1]。NEN主要包括高分化的神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）和低分化的神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）两大类，NEC占10%~20%[2]。在胃肠胰NEN的诊治中，需要特别关注肿瘤的增殖活性、生长抑素受体表达、肿瘤生长速度和疾病范围等特征[2]。目前，使用较广的NEN国际指南主要包括欧洲神经内分泌肿瘤学会（European Neuroendocrine Tumor Society，ENETS）指南、美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南、欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南和北美神经内分泌肿瘤学会（North American Neuroendocrine Tumor Society，NANETS）指南。其中，ENETS和NANETS关于胃肠胰NEN的最新指南均发布于2017年[3⁃5]，而ESMO指南和NCCN指南分别于2020年及2021年发布了更新版本[2，6]，因此，本文主要根据ESMO指南和NCCN指南，并参照ENETS指南进行解读。
一、胃肠胰NEN发病率与流行病学
胃肠胰NEN的发病率在不断上升，如美国的为3.56/10万人年，欧洲的为1.33~2.33/10万人年[1⁃2]。与欧美流行病学研究结果类似，东亚地区的胃肠胰NEN发病率也在不断上升，日本的研究数据显示，2016年胰腺NEN和胃肠道NEN发病率分别为0.7/10万人年和2.84/10万人年[7⁃8]。
虽然仅约5%的NEN为遗传性，但在胃肠胰NEN诊断时，仍应考虑遗传的可能性，尤其是原发于胰腺的NET。ESMO指南推荐，对于多发内分泌肿瘤[如同时有甲状旁腺亢进和（或）垂体肿瘤]、具有NEN家族史或相关疾病、具有疑诊遗传性疾病的特征以及年轻的（<40岁）胃泌素瘤患者，均应进行致病基因检测，以排除遗传性疾病[2]。NCCN指南的推荐略有不同，其对于所有胃泌素瘤，包括十二指肠或胰腺胃泌素瘤或伴有2型胃NET的患者，均推荐进行致病基因检测[6]。
二、胃肠胰NEN病理诊断
病理检查是NEN诊断必备的手段。完整的病理报告需涵盖形态学、分级和免疫组织化学染色，基因突变检测可辅助肿瘤分类及分级。绝大多数胃肠胰NEN表达CgA和（或）Syn，因此，免疫组织化学必须检测这两个标志物，但少数情况下，在低分化的NEC中，这两个标志物可能不表达。2019年世界卫生组织（WHO）对胃肠胰NEN分类及分级系统重新进行定义：根据肿瘤形态学，NEN分为高分化的NET、低分化的NEC（包括大细胞和小细胞NEC）和混合型神经内分泌⁃非神经内分泌肿瘤（mixedneuroendocrine⁃nonneuroendocrine neoplasm，MiNEN）[9]；高分化的NET根据增殖程度，分为G1级NET[核分裂象<2/10高倍视野（high power field，HPF）和（或）Ki⁃67指数≤2%]、G2级NET[核分裂象2~20/10HPF/和（或）Ki⁃67指数3%~20%]和G3级NET[核分裂象>20/10HPF和（或）Ki⁃67指数>20%]。当G3级NET与NEC难以鉴别时，可进行基因突变检测，一般而言，NEC往往具有P53基因突变和（或）RB基因缺失，胰腺NET可能存在MEN1、ATRX、DAXX基因突变。对于无法进行生长抑素受体显像的患者，可进行生长抑素受体免疫组织化学检测，部分患者尚需进行相应激素的免疫组织化学检测，以指导后续的患者管理。
三、胃肠胰NEN分期与风险评估
肿瘤TNM分期是影响胃肠胰NEN患者预后的重要因素。目前胃肠胰NEN的TNM分期采用第8版美国癌症联合委员会（AJCC）分期标准，针对高分化NET的TNM分期，AJCC采纳了ENETS提出的分期标准，具体可参照笔者先前发表的分期解读[10]，低分化NEC则采用相应部位腺癌的分期标准[11]。
准确的分期依赖于完善的影像学检查。胃肠胰NEN的影像学检查手段主要包括核医学相关检查、CT、MRI和超声（超声造影、超声内镜、术中超声）等。各种检查具有各自的应用范围，并互为补充，见表1。
四、胃NET分型及其特点
胃NET根据发病机制和背景疾病的不同，可分为3型：
（1）Ⅰ型：由自身免疫性萎缩性胃炎引起胃酸分泌不足，反馈性引起胃窦G细胞分泌胃泌素，过度分泌的胃泌素继而刺激胃底、胃体部位的神经内分泌细胞肠嗜铬样细胞（enterochromaffin⁃like cell，ECL）增生，并逐渐发展为胃NET，肿瘤多为G1级；
（2）Ⅱ型：其形成也与胃泌素过度分泌有关，但其胃泌素源自体内其他部位的胃泌素瘤，胃泌素瘤过度分泌的胃泌素刺激ECL增生并逐渐形成胃NET，肿瘤多为G1级；
（3）Ⅲ型：为散发肿瘤，与胃泌素无关，具体发病机制不明，肿瘤多为G2级。Ⅲ型胃NET的鉴别诊断要点包括以下3点。（1）血清胃泌素水平：Ⅰ型和Ⅱ型胃NET的血清胃泌素水平升高，3型的血清胃泌素水平多为正常；（2）胃黏膜特点：Ⅰ型的胃黏膜萎缩，Ⅱ型的胃黏膜粗大、水肿、充血、糜烂乃至溃疡，Ⅲ型胃NET胃黏膜无上述特点；（3）背景疾病：Ⅰ型胃NET患者存在包括自身免疫性萎缩性胃炎、自身免疫性甲状腺炎在内的自身免疫性疾病，Ⅱ型胃NET患者伴有胃泌素瘤。
五、局限性胃肠胰NET的治疗
（一）局限性G1、G2级胃肠胰NET
总体上，根治性手术切除是局限性G1、G2级胃肠胰NET最主要的治疗方式，但不同原发部位NET的手术治疗原则有所差异。
1.胃NET：
局限性胃NET的治疗手段与其分型、分级及肿瘤大小等有关。Ⅰ型胃NET治疗相对保守，每2~3年复查内镜，当病灶直径增大到1cm或以上时，可行内镜下切除；Ⅱ型胃NET的治疗需优先处理引起高胃泌素血症的胃泌素瘤，对于胃泌素瘤原发灶无法根治性切除的患者，内镜下监测和（或）切除胃NET，并采用生长抑素类似物治疗原发胃泌素瘤及继发的胃NET，同时可使用质子泵抑制剂抑制胃酸分泌；对于Ⅲ型胃NET，较小的（<1cm）低级别NET病灶可考虑内镜下切除，但NCCN指南更推荐进行积极外科手术并行淋巴结清扫。
2.十二指肠NET：
十二指肠NEN相对少见，以NET为主，较少发生远处转移。对于局限性十二指肠NET，其治疗选择与是否位于壶腹周围有关，直径<1cm的非壶腹周围区域的肿瘤，内镜下切除即可；而壶腹周围区域的肿瘤，应行外科局部切除并淋巴结活检或清扫，必要时行胰十二指肠切除术。目前，直径为1~2cm的十二指肠net的治疗仍存在争议。对于直径>2cm或者伴有淋巴结转移的十二指肠NET，应采取外科手术切除并行淋巴结清扫[12⁃13]。需要注意的是，十二指肠胃泌素瘤更推荐行外科手术切除，而非内镜下切除，以免遗漏病灶。
3.空回肠NET：
由于空回肠NET可能引起类癌综合征或肠系膜纤维化等，局限性空回肠NET应积极考虑外科手术治疗，首选根治性手术切除原发灶并行肠系膜区域淋巴结清扫。此外，多发性空回肠NET并不少见，且极易发生淋巴结转移，因此，开放性手术可能为更加合适的手术方式，术中需对肠管进行触摸探查，ESMO指南建议，术中清扫8枚以上淋巴结[2]。
4.阑尾NET：
局限性阑尾NET治疗上的主要问题为是否需要行右半结肠切除术，这主要取决于肿瘤大小、肿瘤侵犯深度以及病理分级。直径≤2cm的肿瘤，单纯的阑尾切除术多可以达到根治的目的；而对于肿瘤直径>2cm、阑尾不全切除、存在淋巴结转移或切缘阳性的患者，应考虑行右半结肠切除术[3]。
5.直肠NET：
肿瘤直径和浸润深度是影响局限性直肠NET治疗的主要因素。若肿瘤直径<1cm，内镜下肿瘤切除术往往已经足够；若肿瘤直径>2cm，需在仔细排除远处转移后，行外科手术切除肿瘤，可采用骶前切除术或全直肠系膜切除术（totalmesorectal resection，TME）。对于直径1~2cm的肿瘤，则应明确肿瘤浸润深度，若肿瘤未浸润至固有肌层，可采用经肛局部手术[3]。而对于肿瘤浸润达到或超过固有肌层的患者，应选用骶前切除术或TME[3]。
6.胰腺NET：
功能性和非功能性的局限性胰腺NET的治疗选择略有不同。对于功能性胰腺NET，无论肿瘤大小，在控制肿瘤激素分泌的基础上，均应更加积极地选择手术切除[14]。除了胰岛素瘤外，其他类型的功能性NET，包括胃泌素瘤、胰高血糖素瘤和血管活性肠肽瘤，在切除原发灶的同时，需要行局部淋巴结清扫；对于非功能性胰腺NET，若肿瘤直径>2cm、侵袭性生长以及存在淋巴结转移，应行胰十二指肠切除术（胰头肿瘤）或远端胰腺和脾脏切除术（胰体尾肿瘤），并进行淋巴结清扫；对于肿瘤直径≤2cm的非功能性胰腺NET，若肿瘤为偶然发现（无症状）、患者年龄较高、存在较多合并疾病，可考虑进行定期监测而非积极手术治疗[2]。但对于年轻患者和（或）肿瘤存在局部侵犯征象，如主胰管扩张、黄疸和（或）可疑淋巴结转移，则应行标准的胰腺肿瘤切除术及淋巴结清扫。
（二）局限性G3级胃肠胰NET的治疗
G3级NET的恶性程度高于G1、G2级NET，2021版NCCN指南首次对G3级NET的治疗进行了单独讨论，并且根据其生物学行为大致分为两大类：生物学行为可能较好的G3级NET和生物学行为可能较差的G3级NET[6]。前者主要表现为Ki⁃67指数<55%、生长速度相对较慢和肿瘤在68Ga/64Cu标记生长抑素类似物PET⁃CT上呈阳性摄取的肿瘤。在治疗上，对于生物学行为可能仍较好的G3级NET，考虑行原发灶切除及区域淋巴结清扫；而对于生物学行为可能较差的G3级NET，目前几乎没有高质量的临床证据，可考虑行原发灶切除及区域淋巴结清扫或新辅助化疗后行手术切除，然而，NCCN指南实际上更推荐此类患者直接进入临床试验，不过临床上这类患者相对较少。
（三）局限性NEC的治疗
目前局限性NEC的治疗尚无定论，基于肿瘤部位及患者情况，可选择手术切除联合术后（放）化疗、新辅助（放）化疗联合手术切除、单独化疗或单独放疗等。首选化疗方案为顺铂（或卡铂）联合依托泊苷。
六、晚期胃肠胰NEN的治疗
（一）手术治疗
远处转移并不是胃肠胰NEN手术治疗的绝对禁忌证，在选择治疗手段时应综合考虑以下因素：肿瘤病理分级、功能状态、远处转移部位、肝转移类型、肿瘤原发灶及转移灶的可切除性等。对于仅伴有肝转移的G1、G2级胃肠胰NET，手术切除原发灶和转移灶或能使患者生存获益。一般而言，应完整切除原发灶及90%以上肝转移灶。存在腹部以外的转移病灶及高级别胃肠胰NEN一般不优先考虑手术治疗，晚期NEC是积极手术治疗的禁忌。由于功能性胃肠胰NEN能分泌激素并导致相应综合征，姑息性减瘤手术可降低肿瘤负荷，减少激素分泌，但多用于Ki⁃67指数≤10%的肿瘤中。
针对肝转移瘤的局部治疗，除了外科手术切除外，还包括射频消融术或肝动脉栓塞术等，应根据操作医生的经验、肝转移瘤范围、位置及转移瘤的血供情况进行选择。此外，肝移植也是可供选择的方案，但只用于仅有肝转移病灶、且无法手术完整切除的G1、G2级NET患者中。
（二）激素相关症状控制药物治疗
控制功能性胃肠胰NEN激素分泌所引起症状的 最 主 要、且 通 用 的 药 物 为 生 长 抑 素 类 似 物（somatostatin analog，SSA）和α干扰素（interferon⁃α，IFN⁃α）。长效SSA安全性较高，是多种功能性胃肠胰NEN的首选治疗药物，主要包括长效奥曲肽和兰瑞肽水凝胶，在常规剂量下激素相关症状控制不佳时，可增加SSA的剂量。IFN⁃α为二线治疗药物，一般在长效SSA效果不佳时，联合使用长效SSA和IFN⁃α治疗难治性激素相关症状。除了上述两类药物，针对不同的功能性胃肠胰NEN，尚有特定治疗药物用于控制激素相关症状，包括特罗司他乙酯、二氮嗪和质子泵抑制剂等，分别用于控制类癌综合征、胰岛素瘤相关低血糖、胃泌素瘤引起的胃酸过度分泌。此外，肽受体放射性核素治疗（peptidereceptor radionuclide therapy，PRRT）能改善部分类癌综合征患者的腹泻症状（应用PRRT后应尽快使用SSA预防短期症状加重），依维莫司也可改善胰岛素瘤和类癌综合征相关的症状。
（三）抗肿瘤增殖治疗
1.生物治疗：
用于胃肠胰NEN的生物治疗药物有SSA和IFN⁃α两种。SSA主要被推荐用于Ki⁃67指数<10%、肿瘤生长相对缓慢和表达生长抑素受体的胃肠胰NET。IFN⁃α作为抗肿瘤增殖药物，目前应用较少，多在其他治疗药物都无效或不适用时，用于高分化NET，尤其是小肠NET。
2.靶向治疗：
目前指南推荐用于胃肠胰NEN的靶向治疗药物包括依维莫司和舒尼替尼，其中，依维莫司可用于胃肠胰NET，而舒尼替尼只用于胰腺NET中。这两个靶向药物均可作为Ki⁃67指数>10%或生长速度相对较快的G2级胰腺NET的首选治疗药物，其中依维莫司还可用于肠道NET患者。对于不表达生长抑素受体的NET，也可使用依维莫司（胃肠胰）和舒尼替尼（胰腺）作为首选抗肿瘤治疗药物。此外，ESMO指南指出，对于G3级胰腺NET，在使用化疗治疗失败后，也可尝试使用依维莫司或舒尼替尼进行抗肿瘤增殖治疗[2]。
3.化疗：
多用于高分化胰腺NET和所有低分化的胃肠胰NEC中。对于高分化的胰腺NET，推荐的化疗方案为链脲霉素为基础的化疗方案（国内尚无链脲霉素应用）和卡培他滨联合替莫唑胺（CAPTEM）的方案。G1、G2级胰腺NET化疗的适用范围与靶向治疗的适用范围基本重叠，但对于G3级胰腺NET，化疗是首选治疗方案。在高分化胃肠道NET中，化疗多在其他治疗方案失败后应用。对于晚期胃肠胰NEC，铂类为基础的化疗方案（顺铂或卡铂联合依托泊苷）是一线化疗方案，治疗失败后可尝试使用FOLFIRI（氟尿嘧啶+左亚叶酸钙+伊立替康）、FOLFOX（氟尿嘧啶+左亚叶酸钙+奥沙利铂）或CAPTEM（卡培他滨+替莫唑胺）化疗方案。
4. 肽受体放射性核素治疗（PRRT）：
在小肠NET中，PRRT的治疗作用得到高级别临床证据的支持，目前指南推荐，PRRT可用于表达生长抑素受体的小肠NET中，作为SSA或依维莫司治疗失败后的二线治疗。在其他部位来源的NET中，乃至G3级NET中，虽然PRRT的价值尚未得到随机对照试验的证实，但越来越多的回顾性研究提示，PRRT在非小肠来源的NET中也具有较好的疗效，因此，在生物治疗、靶向治疗和化疗失败后，可尝试使用PRRT。
七、胃肠胰NEN的随访
随访复查的时间间隔主要依据胃肠胰NEN的Ki⁃67指数。R0或R1切除的胃肠胰NEN的随访间隔为：G1级NET和Ki⁃67指数<5%的G2级NET，每6个月进行影像学随访，随访超过5年后可延长随访间隔为每1~2年1次；Ki⁃67指数>5%的NET，每3个月进行随访，5年后可适当延长随访间隔（G3级NET不延长随访间隔）；胃肠胰NEC应每2~3个月进行复查。晚期胃肠胰NEN治疗后复查的时间间隔与R0或R1切除术后随访间隔基本一致。另外，来源于阑尾和直肠直径<1cm的G1级NET在根治术后，如无复发危险因素，则无需再进行随访。
八、小 结
胃肠胰NEN的发病率在不断上升，由于其异质性较高，其准确诊断依赖于完整的病理报告及准确的肿瘤分期；病理报告可明确肿瘤的分化程度、Ki⁃67指数和分级，再利用影像学检查对肿瘤进行准确分期，便可做出准确且完善的诊断。在此基础上，综合考虑患者肿瘤功能状态、肿瘤生长速度、肿瘤负荷、肿瘤可切除性和药物治疗情况等因素，才能制定合适的治疗方案。
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