急性髓性白血病（AML）是一种致命血癌，起源于骨髓，大多数患者在5年内死亡。40多年来，化疗一直是AML的标准治疗方法，不过，虽然化疗常常能使癌症得到缓解，却很难完全清除癌细胞，这导致近一半接受化疗的患者疾病复发。积极的缓解后治疗（如大剂量化疗或骨髓移植）可以减少复发的机会，但许多AML患者的健康状况已难以承受。现在，来自哈佛大学Wyss研究所等机构的研究人员提出了一种有可能完全消除AML癌细胞的替代疗法：一种可注射的生物材料疫苗，当与标准化疗相结合时，可使小鼠完全持久地从AML中恢复并免疫，预防疾病复发。这项研究于1月14日发表在 Nature Biomedical Engineering 上 [1]。
图片来源：Nature Biomedical Engineering [1]
文章的第一作者Nisarg J. Shah博士说：“我们之前已经开发出了针对实体瘤的癌症疫苗，我们很好奇这项技术是否也能有效地治疗像AML这样的血癌。”与其他疫苗一样，AML疫苗能“教导”人体免疫系统识别外来入侵者（在该研究中是AML癌细胞），这样当入侵者出现时，就能发动有效的攻击。传统疫苗通常是液态的，但这种疫苗是一种微小的盘状“晶胶（cryogel）”支架，主要由聚乙二醇和海藻酸两种材料制成，它们被交联在一起形成基质。两种化学物质：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和CpG寡核苷酸（CpG-ODN）与AML细胞的特异性抗原（死亡AML细胞的内容物或WT-1蛋白的肽）一起嵌入支架中，以吸引和激活体内的树突状细胞。激活的树突状细胞从疫苗部位提取抗原，并将其呈现给T细胞，触发它们寻找和破坏AML细胞，并有希望长期在体内巡逻，以消灭任何复发的AML。1. GM-CSF：是造血生长因子之一，参与造血调节过程。它在体内体外维持着造血细胞的生存、增殖和分化，并且也影响着成熟粒细胞、单核-巨噬细胞的生物功能。2. CpG-ODN：免疫佐剂，可模拟细菌DNA刺激多种哺乳动物包括人的免疫细胞。它能直接激活B细胞和单核细胞（巨噬细胞和树突状细胞）, 间接激活NK细胞和T细胞等多种免疫效应细胞, 增强其功能和细胞因子的分泌, 增强抗原的加工、提呈, 诱导Th1型免疫应答,产生较强的体液免疫和细胞免疫, 增强特异性和非特异性免疫反应。3. WT-1蛋白：是一种具有致癌潜能的细胞内锌指转录因子。由于WT1在多种谱系白血病（包括白血病干细胞群）中的过度表达以及在正常成人组织中的相对罕见性，它被用作AML疫苗的潜在治疗靶点。
装载免疫调节剂的共价交联晶胶疫苗原理图。（图片来源：Nature Biomedical Engineering [1]）
为了测试晶胶疫苗是否有效地激发免疫系统攻击AML细胞，研究人员对比了接受传统疫苗和接受晶胶疫苗（AML细胞内含物或WT-1肽作为抗原）处理的小鼠，发现后者产生的活化T细胞数量要高得多。接下来，他们又通过注射表达WT-1的AML细胞来“挑战”小鼠，以模拟疾病的初始发作。未经治疗的小鼠在“挑战”后23–29天内死于该疾病；接受传统疫苗治疗的小鼠，其AML进展减缓，生存率显著提高，但也都在60天内死亡；而接受晶胶疫苗的小鼠成功地存活了下来。100天后，研究人员再次用AML细胞攻击这些幸存小鼠，结果显示无任何疾病的迹象，这表明疫苗成功地保护了它们，防止了疾病的复发。
皮下注射各种预防性疫苗制剂，AML细胞攻击（第0天）和再攻击（第100天）后的小鼠存活率。（图片来源：Nature Biomedical Engineering [1]）
由于AML起源于骨髓，癌细胞可以“躲”在那里逃避化疗，因此研究小组分析了小鼠的骨髓。他们在接种晶胶疫苗的小鼠骨髓中发现了大量活跃的T细胞，没有AML细胞的踪迹。当他们将这些小鼠的骨髓移植到健康小鼠体内，然后用AML细胞进行攻击时，所有接受移植的小鼠存活了下来，而对照组小鼠在30天内死于AML，这表明晶胶疫苗对AML的免疫保护是持续的和可转移的。为了更接近AML患者的临床情况，研究人员将晶胶疫苗注射到患有AML的小鼠体内，同时对其使用AML患者所接受的标准化疗方案。实验数据显示，与接受化疗（induction chemotherapy，iCt）+传统液体疫苗的小鼠相比，接受化疗+晶胶疫苗小鼠的活化T细胞应答约高6倍，这表明晶胶是一种将活化的化学物质传递给免疫系统的更为有效的载体。但是，当研究人员开始进一步分析晶胶疫苗的成分，以探索它为什么如此有效时，他们看到了完全出乎意料的情况：当与化疗结合时，没有AML抗原的疫苗在提供保护方面与含有抗原的疫苗一样有效。
接受各种治疗方案的AML小鼠存活率。iCt+晶胶疫苗（含抗原）与iCt+无抗原晶胶疫苗治疗对抵抗AML一样有效。（图片来源：Nature Biomedical Engineering [1]）
“我们确实很惊讶，真的没想到会有这样的结果，因为我们最初认为在疫苗中加入抗原是至关重要的。这让我们走上了以前没有考虑过的研究道路，试图去了解到底发生了什么，”共同第一作者Alex Najibi说，“我们发现，随着时间的推移，AML细胞实际上进入了晶胶，树突状细胞已经在那里被集中和激活。当化疗导致大量AML细胞死亡时，树突状细胞可以将其残余物作为抗原提取，并产生强烈信号来激活T细胞对抗AML。”为了进一步评估无抗原晶胶疫苗+化疗联合方案的疗效，研究人员分析了接受联合方案或单独使用无抗原晶胶疫苗的AML小鼠的骨髓。他们发现，单用无抗原疫苗并不能有效地减少骨髓中AML细胞的数量或增加活性T细胞的数量，但联合疗法实现了这两个目标，而且还能导致骨髓中调节性T细胞数量下降（调节性T细胞会抑制免疫功能，被认为是骨髓中AML细胞逃避免疫检测的主要原因）。关于晶胶疫苗的研究工作还在继续进行。领导该研究的David J. Mooney博士正带领其团队研究如何将晶胶疫苗与测序技术相结合，以识别针对单个患者癌症的特异性抗原，并创建高度个性化的疫苗，同时也在探索晶胶疫苗与T细胞和其他过继性转移技术的潜在协同作用。Mooney表示：“对于AML疫苗的表现，我们感到非常兴奋。因为无论是在干细胞移植后‘清除’骨髓中残留的AML细胞，还是对于不能耐受移植或高剂量化疗的老年患者来说，它最终有可能为AML患者提供长期的、无复发的生存。”领域：癌症
杂志：Nature Biomedical Engineering
亮点：
1）来自哈佛大学Wyss研究所等机构的研究人员发明了一种新型固体疫苗——晶胶疫苗，可以对AML产生强大而持久的免疫应答，完全消除小鼠体内的AML癌细胞并预防复发。该疫苗也有望为AML患者提供长期的、无复发的生存。
2）研究人员正在探索如何将晶胶疫苗与测序技术相结合，以识别针对单个患者癌症的特异性抗原，并创建高度个性化的疫苗。
[1] Shah, N.J. et al. A biomaterial-based vaccine eliciting durable tumour-specific responses against acute myeloid leukaemia. Nat.Biomed. Eng. (2020).1# A solid vaccine for liquid tumors（来源：Medical Press）
