KRAS突变是肺癌、结直肠癌和胰腺癌这三种最致命癌症的已知驱动因素。然而，经过30多年的研究，科学家们仍没有找到靶向KRAS的有效治疗策略。虽然近几年KRASG12C抑制剂的开发取得了令人兴奋的进展，但目前仍无靶向KARS的药物获批上市。
进入临床开发阶段的KRAS靶向药物（来源：NextPharma）
鉴于此，许多研究人员将目光转移到KRAS信号通路上的其它具有治疗活性的分子上。
在9月10日PNAS上发表的一项研究中，西班牙国家癌症研究中心（CNIO）的研究人员发现CDK4和RAF1基因的失活阻止了由KRAS/p53驱动的晚期肺肿瘤的进展并诱导25％的小鼠肺肿瘤实现了完全缓解。研究人员使用的小鼠模型患有由两种突变组合引发的肺癌，这两种突变分别是KRAS的激活和抑癌基因p53的失活，这也是造成很大比例人类肺癌的基因组合。在这一模型中，通过使KRAS信号通路中的两个基因CDK4和RAF1失活，研究人员成功使所有肿瘤缩小，而且其中四分之一的肿瘤达到了完全缓解（完全消失）。此外，在健康小鼠中也证实了这种治疗策略对机体的正常功能没有损害。
CDK4和RAF1的同时失活可导致所有肺肿瘤缩小（来源：PNAS）
免疫染色显示，相比于表达相应野生型蛋白的细胞，在CDK4和RAF1失活后，细胞增殖明显减少，细胞凋亡作用也显著增强。
CDK4和RAF1同时失活能减少肿瘤的增殖并诱导细胞凋亡（来源：PNAS）
对于为何在临床实践中，有一定比例的肿瘤在缺乏CDK4和RAF1的情况下仍能存活，研究人员确定有两个独立的分子机制引发了这种耐药性并影响了肿瘤的总缓解率：一是对癌症至关重要的PI3K通路的激活；二是多种抑癌基因通过甲基化沉默。第一作者Laura deEsteban解释说：“通过使用PI3K抑制剂或选择性去甲基化来重新激活抑癌基因的功能都可以中和这两种机制。”
两种独立机制所介导的对CDK4/RAF1失活的抗性（来源：PNAS）
总结来说，这一发现为存在KRAS突变的肿瘤的新疗法的开发提供了新的思路。值得注意的一点是，目前已有3种CDK4抑制剂获批上市，而由于RAF1抑制剂的高毒性，在研药物至今没有超过临床I期，因此，在将这些新发现推向临床研究之前，需求鉴定出更有效、毒性更小的药物。1# Laura Esteban-Burgos et al. Tumor regression and resistance mechanisms upon CDK4 and RAF1 inactivation in KRAS/P53 mutant lung adenocarcinomas. PNAS (2020)2# Moore, A. R. et al. RAS-targeted therapies: is the undruggable drugged? Nature Reviews Drug Discovery (2020)3# Researchers develop an effective strategy against KRAS mutant lung tumors in mice（MedicalXpress）
