Madelung吲哚合成反应

1912年，W. Madelung首先报道了在隔绝空气条件下利用两倍当量的乙醇钠高温加热将N-苯甲酰基邻甲基苯胺转化为2-苯基吲哚的反应。Madelung同时发现利用其他分子量更大的脂肪族醇盐（如正戊醇钠）可以提高产率。在强碱条件下N-酰基邻烷基苯胺进行分子内关环生成相应的取代吲哚的反应被称Madelung吲哚合成反应。1924年，A. Verley利用氨基钠作为碱也可以用于Madelung吲哚合成反应。

反应特点：1、利用氨基钠或醇钠作碱时，反应温度通常要超过250 °C。2、利用烷基锂作碱时，反应只需要室温或稍微高一点的温度就可进行。3、底物的芳环上有给电子取代基时反应产率较高，有吸电子取代基时产率很低。4、R2取代基的空间位阻会影响反应产率。5、当芳环甲基上有吸电子取代基（e.g., CN）时，可以在较低温度下关环。

此反应不能用于制备硝基和卤代吲哚。环化反应的温度取决于 N-酰基邻烷基苯胺分子中取代基的性质，如果反应温度过高，则发生分解。一般来说，加热温度高于 N-酰基邻烷基苯胺熔点5～10℃以上能取得较满意的结果。

此反应最重要的一个改进法是由A.B. Smith等人提出的，先用烷基锂对N-TMS邻甲基苯胺进行金属化，生成的苄基碳负离子与非烯醇化的酯或内酯反应得到N-锂胺缩酮中间体，接着进行分子内的杂原子Peterson烯基化反应，异构化得到取代吲哚。

反应机理

反应实例

Wacker, D. A., Kasireddy, P. Efficient solid-phase synthesis of 2,3-substituted indoles. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 5189-5191.

Smith, A. B., Kanoh, N., Ishiyama, H., Minakawa, N., Rainier, J. D., Hartz, R. A., Cho, Y. S., Cui, H., Moser, W. H. Tremorgenic Indole Alkaloids. The Total Synthesis of (-)-Penitrem D. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 8228-8237.

Chen, H. Z., Jin, Y. D., Xu, R. S., Peng, B. X., Desseyn, H., Janssens, J., Heremans, P., Borghs, G., Geise, H. J. Synthesis, optical and electroluminescent properties of a novel Indacene. Synth. Met. 2003, 139, 529-534.

Kouznetsov, V., Zubkov, F., Palma, A., Restrepo, G. A simple synthesis of spiro-C6-annulated hydrocyclopenta[g]indole derivatives. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 4707-4709.

编译自： Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, László Kürti and Barbara Czakó,  Madelung indole synthesis, page 270-271