【期刊导读】ALT持续正常的慢性HBV感染的抗病毒治疗：争议与共识

在东亚国家，慢性HBV感染的主要途径是母婴传播或婴儿期感染。由于宿主对HBV的免疫耐受，部分患者ALT正常，HBeAg阳性，HBV DNA水平高。目前对于这群患者，指南不推荐抗病毒治疗，除非患者有肝损伤的证据。

ALT是肝脏炎症最直接、最敏感、最经济的指标，其升高通常提示肝脏炎症的发生。因此，除了HBV DNA阳性外，还需要ALT异常，才考虑抗病毒治疗。但ALT在正常范围内并不绝对表明肝脏无炎症。因此，正常ALT患者并不总是处于稳定状态，相当一部分患者会发展为活动性肝炎或隐匿性进展为肝纤维化、肝硬化和肝癌。因此，ALT正常的患者是否应该推荐抗病毒治疗一直是目前的热点话题。

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免疫耐受的定义与内涵

1.1 什么是免疫耐受？

一般将免疫耐受定义为免疫系统在接受特异性抗原后的特异性无应答状态。肝脏具有独特的免疫调节功能，可促进机体对HBV的耐受，这可能是HBV持续存在和慢性感染的主要原因。

但近年来，有学者对“免疫耐受期”的概念提出了挑战，因为在处于所谓“免疫耐受期”的慢性HBV感染患者中发现了HBV特异性T细胞免疫应答和肝损伤。此外，绝大多数接种乙肝疫苗的新生儿和婴幼儿都能产生抗体，而且抗体滴度很高。这些证据都表明，所谓的“免疫耐受期”实际上是有免疫应答的。因此，在HBV慢性感染的自然史中并不存在绝对的免疫耐受状态。尽管上述观点尚未达成共识，但这些新发现至少提示，所谓免疫耐受期并不意味着HBV不会对肝脏造成损害。已发现宿主免疫压力对病毒突变起主要作用。因此，他们提议筛选对于特定的病毒变异和早期抗病毒治疗在这一阶段可能有助于降低肝癌的风险。正因为这些，越来越多的临床专家对所谓“免疫耐受期”患者只给予随访而不推荐抗病毒治疗的管理策略感到担忧。

1.2 如何定义HBV感染的免疫耐受期？

许多国际CHB管理指南都对HBV感染的“免疫耐受期”进行了定义和描述。虽然这些指南对HBV感染“免疫耐受期”的定义有一定差异，但也有共同特征，如HBsAg阳性（持续阳性不少于6个月）、HBeAg阳性、HBV DNA高水平（阈值不一致）、ALT持续正常（正常值上限不一致），以及肝脏病理无明显炎症、坏死和纤维化等。

目前，不同指南对免疫耐受期定义不一致主要表现在血清HBV DNA和ALT水平。由于血清HBV DNA和ALT水平存在争议，临床医生在判断慢性HBV感染是否处于免疫耐受期时，必须注意以下几个细节。首先，指南要求患者血清ALT水平持续正常，而不是某一截面血清ALT在正常范围内。因此，在临床实践中，我们需要患者提供可靠的动态血清ALT实验室报告，综合评估可能引起ALT水平波动的各种潜在因素。其次，在满足其他条件的前提下，血清HBV DNA水平越高，患者越有可能处于免疫耐受期。因为只有非常高的血清HBV DNA水平才能准确表明病毒与宿主和平共处。

免疫耐受期血清HBV DNA下限虽未达成共识，但一致认为越高越好。大多数临床专家建议免疫耐受期血清HBV DNA应大于10⁷～10⁸ IU/mL。因此，对于那些血清HBV DNA水平不高且ALT水平在正常范围内的HBeAg阳性HBV感染者，应谨慎判断是否他们真的处于免疫耐受阶段。事实上，国际上各种指南在定义免疫耐受期时，都提到必须有肝脏组织学改变的证据。因此，在没有肝组织病理结果的情况下，临床医生不能草率决定患者处于免疫耐受期。

值得注意的是，虽然肝活检可能有助于临床医生了解患者肝脏炎症或纤维化情况，判断患者是否处于免疫耐受期。不幸的是，在现实世界中，通过定期动态肝活检来确定患者是否存在肝脏炎症或纤维化是不切实际的。因此，临床医生在乙肝的实际诊断和治疗过程中，没有将肝组织病理结果作为判断患者是否处于免疫耐受期的必要指标。这也是ALT正常、HBV DNA水平高的慢性HBV感染患者是否应该推荐抗病毒治疗意见不一的重要原因之一。因此，迫切需要新的实验室指标或便捷的工具来帮助临床医生更好地评估肝脏组织学的变化。但在没有肝活检的情况下，临床医生目前不宜草率判断免疫耐受期。

1.3 免疫耐受期HBV感染的临床结局

既往研究表明，免疫耐受期患者肝脏无炎症，血清ALT水平在正常范围，不需要抗病毒治疗，发生HCC的风险相对较低。但有研究报道，ALT水平正常、HBV DNA水平高的慢性HBV感染患者中，有很大比例存在潜在的肝脏炎症，这些患者未来发生肝硬化和HCC的风险显著增加。

乙肝自然病史免疫分区的局限性可能是免疫耐受期肝组织学异常这一尴尬现实的重要原因。一些学者建议不进行抗病毒治疗是建立在正确诊断“真正免疫耐受”患者的基础上的。只重视或强调HBeAg阳性、ALT正常和HBV DNA高水平，会扩大“真正免疫耐受”患者的范围。事实上，在当前免疫耐受期和非活动期都存在所谓的“灰色地带”。年龄较大和/或血清HBV DNA水平不是特别高的慢性HBV感染患者往往不是真正的免疫耐受性。目前观察到的病情发展和恶化可能来自于处于免疫耐受期的这一“灰色地带”患者。因此，ALT正常的“灰色地带”患者应引起重视。

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ALT在正常范围是否意味着肝脏健康？

2.1 ALT的作用及其正常范围的来源

血清ALT是一种催化氨基转移反应的细胞内功能酶，主要分布于肝脏。是衡量肝功能和反映肝损害最敏感的指标之一。在正常情况下，只要少量的ALT释放到血液中，血清中酶的活性可显著提高。肝细胞中ALT的浓度是血清中ALT浓度的1000～3000倍。只要有1个肝细胞坏死，血中酶活性加倍，因此血清ALT是急性肝细胞损伤的敏感标志物。

目前国际上通行的“正常”血清ALT水平一般小于40 U/L。经过多年对2002年大量献血者的观察，有学者提出修改血清ALT正常范围，排除超重、药物、酒精、病毒感染等各种干扰因素，血清ALT参考范围男性应调整为0-30 U/L，女性应调整为0-19 U/L。2006年，美国肝病领域专家明确建议，男性ALT参考范围应调整为0-30 U/L，女性应调整为0-19 U/L。2018年，更新的AASLD指南建议血清ALT男性应调至 < 35 U/L，女性应调至 < 25 U/L。根据2017年EASL指南，正常血清ALT上限下调10 U/L，以及只有当血清ALT水平低于30 U/L（男性和女性）时，才被认为是正常的。

事实上，不同国家和地区的血清ALT检测设备和试剂不同，因而正常范围的结果也不相同。ALT正常范围的标准化问题亟待解决。而“个体化ALT参考水平”也可能是未来的一个新方向。

2.2 ALT与肝损伤的关系

血清ALT水平不同程度的升高表明肝组织存在炎症反应。在肝病的恢复期，随着炎症的逐渐消失，ALT水平会逐渐恢复正常。慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒介导，多种炎症细胞浸润肝脏的慢性传染病。如CTL通过分泌穿孔素和表达FasL诱导靶细胞凋亡；肝内中性粒细胞和单核细胞产生活性氧、一氧化碳和活性氮，介导感染肝细胞的损伤和局部炎症损伤的形成，并与单核/巨噬细胞浸润反应。一般HBV感染导致肝脏炎性损伤的患者外周血ALT会有不同程度的升高，但也有部分患者即使在肝脏组织学已表现出较显著的炎症或纤维化时，外周血ALT仍在正常范围或仅轻度升高。

根据346例慢性HBV感染者的组织病理学分析 (其中88例ALT ≥ 2 × ULN，258例ALT < 2 × ULN)，48.8%有明显的肝组织炎症 (G ≥ 2)。ALT ≥ 2 × ULN组有68.2%出现明显的肝脏炎症，ALT < 2 × ULN组有42.2%出现明显的肝脏炎症。我们之前分析了228例ALT < 2 × ULN的CHB患者的病理结果，发现49.2%患者有明显的炎症 (G ≥ 2)，36.4%患者有明显的纤维化或肝硬化 (S ≥ 2)。

可见血清ALT水平与肝脏炎症程度并不总是平行的，低水平的ALT并不一定意味着肝组织没有炎症或轻度炎症。事实上，ALT水平正常或轻度升高的慢性HBV感染可能已经进入免疫清除期。肝细胞损伤后，释放到血液中的ALT很快就会失去活性，不再维持在高水平。因此，有必要对血清ALT水平进行动态监测来评价肝脏炎症。不能单纯根据血清ALT水平正常与否来判断肝脏是否存在炎症。

2.3 ALT正常的慢乙肝患者仍有明显的组织学异常

我们先前分析了141例ALT正常的CHB患者的病理结果，发现47.5%患者有明显的炎症，33.3%有明显的纤维化或肝硬化。HBeAg阳性患者在ALT持续正常的情况下，27.8～49.4%有明显的肝炎症或肝纤维化。最近，庄教授团队也报道了HBeAg阴性且ALT正常的患者中53.2%有明显的肝纤维化。其中血清ALT > 20 U/L者44.6%出现明显肝坏死性炎症，61.0%出现明显肝纤维化；ALT ≤ 20 U/L者仅26.5%出现明显的肝坏死性炎症，41.7%出现明显的肝纤维化。这些结果得到证实HBeAg阴性且ALT正常的慢乙肝患者中，有相当一部分出现了明显的肝组织病理学改变，而HBV DNA水平低( < 2000 IU/ml)的患者中，甚至有46.2%的患者出现了明显的肝纤维化。长期随访研究在台湾1965名未经治疗的HBeAg阴性非活动携带者中，发现在平均11.5年的随访中，16%进展到重新激活，3%发展为肝硬化。因此，非活动携带状态下ALT正常的患者也可能存在显著的肝脏病理改变和肝癌或死亡的高风险。

部分慢性HBV感染患者肝脏炎症不严重，ALT水平正常，但肝纤维化非常明显。临床证据表明，血清ALT水平长期处于正常范围，但仍可隐匿性进展为肝硬化，甚至HCC。因此，血清ALT虽然是肝脏炎症的敏感指标，但不能反映肝组织的全部病理改变，尤其是肝纤维化的程度及其进展。对于肝组织学改变明显但血清ALT水平较低的患者，ALT的ULN较高可能是造成这一现象的一个可能原因。

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ALT正常患者抗病毒治疗的益处

人们早已认识到，及时有效的抗病毒治疗可显著降低CHB患者终末期肝病及相关死亡事件的风险。过去，临床免疫耐受期ALT水平正常的患者一直不主张抗病毒治疗，因为担心抗病毒治疗后，不仅病毒DNA得不到有效抑制，反而可能诱发HBV耐药突变。此外，多位专家认为，对于处于免疫耐受期的ALT正常的HBV感染者来说，病毒与宿主处于相互平衡的状态，病毒一般不会对宿主肝脏造成明显损伤。此外，免疫耐受患者直接抗病毒治疗是否会影响自发免疫清除尚不清楚，患者的经济负担也随之增加。因此，他们推断这些患者可能不会从抗病毒治疗中显著获益。然而，通过建立马尔可夫模型，Kim等人发现与将抗病毒治疗延迟到活动期肝炎阶段相比，前者可以降低肝硬化和HCC的风险。是否支持免疫耐受患者在此阶段接受抗病毒治疗；并且无论慢性乙型肝炎患者自然病史处于哪个阶段，抗病毒治疗都能延缓病情进展，提高生存期和生活质量。

近年来，一些学者对HBV DNA水平与肝硬化、HCC发病风险的关系开展了深入分析。HBV DNA水平极高的患者可能真的处于免疫耐受期，对于那些ALT正常的患者，不推荐抗病毒治疗是合理的。相反，对于HBV DNA水平不是很高但ALT水平正常的患者，则应考虑抗病毒治疗。此外，由于以往检测技术的局限性，外周血HBV DNA无法准确定量。然而，随着检测技术灵敏度的提高，持续的低病毒血症(LLV)和疾病进展的风险也受到关注。认为LLV不仅增加耐药风险，而且增加未来肝硬化和肝癌的风险。事实上，LLV患者包括三组，即低病毒载量的初治患者（HBeAg阴性的慢性HBV感染且ALT正常）、接受抗病毒治疗的低病毒载量患者（接受抗病毒治疗，但外周血仍可检测到HBV DNA）和停药后HBV DNA水平低的患者。对于这些ALT正常的HBV感染者，有效的抗病毒治疗不应忽视，尽管相关临床证据尚不充分。

总结

总的来说，ALT作为启动抗病毒治疗的适应症有一定的局限性，并不是所有处于所谓免疫耐受阶段的患者都不需要治疗。准确评估“真正免疫耐受”是决定治疗与否的关键。

对于处于“真正免疫耐受”期（HBeAg阳性、ALT正常、HBV DNA > 10⁷-10⁸ IU/ml、年龄 < 30岁、肝脏无或轻度炎症/纤维化）且无肝外疾病的患者，由于肝脏疾病进展的风险较低，抗病毒治疗可推迟，最重要的干预是全面的专业随访和监测。一旦患者进入免疫清除期，必须及时启动治疗。对于无法明确诊断的患者，可以通过良好的沟通提供治疗。在治疗过程中，以下是对患者和医生的一些建议：

• (1)NAs治疗中一线NAs (ETV、TDF、TAF) 是最佳选择；

• (2)注意用药指导，避免患者随意停药；

• (3)所有抗病毒治疗患者均应监测血清HBV DNA，一旦发现HBV DNA水平升高，应及时进行基因型耐药性检测，及早采取补救性治疗措施；

• (4)对符合条件的患者，应给予联合或序贯聚乙二醇干扰素（PEG IFNα）治疗，以提高临床治愈率。

摘自：

Zhou J, Wang FD, Wang ML, et al. Antiviral Therapy for Chronic HBV Infection With Persistently Normal Alanine Aminotransferase: Controversy and Consensus. Front Med (Lausanne), 2021, 8: 717125.

来源：雨露肝霖