Cell：重磅！发现胶质母细胞瘤的肿瘤免疫新靶点
近年来，肿瘤免疫治疗的发展迅速，为人类彻底攻克癌症带来了新的希望。在肿瘤治疗领域，免疫疗法占有极为重要的地位。其中，疫检查点阻断疗法已成为当今最热门的免疫疗法之一，该疗法显着改变了目前癌症治疗的格局，PD-1免疫阻断疗法正是最典型的代表。
胶质瘤包括胶质母细胞瘤，是最具侵袭性和不可治愈的脑瘤类型，是最常见的中枢神经系统原发性恶性肿瘤，其预后极差，严重威胁人类的健康。其中恶性程度最高的胶质母细胞瘤的平均生存期仅为18个月，平均五年生存率低于5％。
2021年2月15日，麻省总医院丹纳法伯癌症研究所、麻省理工学院和哈佛大学博大研究所的科学家在国际顶级期刊" Cell "上在线发表了题为"Inhibitory CD161 receptor identified in glioma-infiltrating T cells by single-cell analysis"的研究论文，该研究发现了一个用于恶性脑瘤免疫治疗潜在的新靶点，这个新靶点是一种抑制免疫T细胞抗癌活性的分子，这种T细胞是寻找并摧毁病毒感染细胞和肿瘤细胞的白细胞。
CD161，是一种抑制性受体，研究人员在从脑弥漫性胶质瘤的新鲜样本中分离出来的T细胞上发现了这种受体。
研究人员称，CD161受体被一种叫做CLEC2D的分子激活，这种分子作用于大脑中的肿瘤细胞和免疫抑制细胞，CD161的激活减弱了T细胞对肿瘤细胞的反应。
为了确定阻断CD161通路是否能恢复T细胞攻击胶质瘤细胞的能力，研究人员通过两种方式使其失效：敲除编码CD161的KLRB1基因，并使用抗体阻断CD161-CLEC2D通路。
在胶质瘤的动物模型中，这种策略强烈增强了T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，提高了动物的存活率。因为阻断抑制途径似乎可以减少T细胞衰竭，T细胞中细胞杀伤功能的丧失一直是免疫治疗的主要障碍。
此外，研究发现，这一途径也与许多其他主要的人类癌症类型相关，包括黑色素瘤、肺癌、结肠癌和肝癌。
在目前的研究中，研究人员发现胶质瘤中含有PD-1的T细胞比CD161少。因此，CD161可能是一个有吸引力的靶点，因为它是一种由CD 8和CD4 T细胞亚群表达的细胞表面分子，而且比PD-1蛋白更大比例的T细胞表达CD161。
研究人员表示，对浸润胶质瘤的免疫T细胞的基因表达和分子回路知之甚少，未能阻止其生长。为了打开这些T细胞回路的窗口，研究人员利用新技术读取单个细胞的遗传信息。
研究人员将RNA-seq应用于31名患者新鲜肿瘤样本中浸润胶质瘤的T细胞，并创建了一个调节T细胞功能的“图谱”。在分析RNA-seq数据时，研究人员发现由KLRB1基因编码的CD161蛋白是一种潜在的抑制性受体。然后他们使用CRISPR/Cas9基因编辑技术使T细胞中的KLRB1基因失活，并显示CD161抑制T细胞的肿瘤细胞杀伤功能。
研究人员对弥漫性胶质瘤主要类型的T细胞表达程序进行了全面的图谱分析，从而确定CD161-CLEC2D通路是弥漫性胶质瘤和其他人类癌症免疫治疗的潜在靶点。
这一策略在两种不同的动物模型上进行了测试，动物模型是通过将“胶质瘤球”植入啮齿类动物体内而建立的，啮齿类动物会发展成侵袭大脑的侵袭性肿瘤。科学家们随后将含有被编辑掉的KLRB1基因的T细胞注射到一些动物的脑脊液中，并将没有被删除KLRB1基因的T细胞注射到这些动物的脑脊液中。
科学家们说，在这两种胶质瘤动物模型中，基因编辑的T细胞的转移减缓了肿瘤的生长，并带来了显著的生存益处。
论文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.022
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