【2020 SABCS】李俊杰教授：解读卵巢功能抑制最新进展，优化内分泌治疗
卵巢功能抑制（OFS）已经成为激素受体阳性（HR+）绝经前早期乳腺癌患者的重要治疗方式。在进行治疗决策时有哪些因素应给予重点关注，如何优化治疗选择？【肿瘤资讯】特别邀请到复旦大学附属肿瘤医院的李俊杰教授，就新近召开的美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）有关卵巢功能抑制的相关进展进行解读和分享。
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科副主任医师
美国麻省总院癌症中心临床专科进修学习，专注于乳腺癌的临床和基础研究
现担任乳腺科教学秘书
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委
中华医学会乳腺肿瘤学组青委
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会常委及秘书长
JCO中文版青年专家等职务
中华乳腺病杂志中青年编委
卵巢功能抑制的决策因素
李俊杰教授：乳腺癌的诸多病理指标中，有些具有预后价值，有些则同时具备预后和预测两种价值。例如淋巴结阳性就是一类简单的预后因素，而激素受体状态及HER2状态则不单纯是一种预后因素，同时还是一种预测因素。从长期的临床实践中可以发现，激素受体阳性相对于激素受体阴性而言预后较好，同时也提示其进行内分泌治疗时具有很好的获益。但当我们再引入年龄作为一个预后因素进行判断时，可以发现一个非常有意思的现象，即无论是三阴性乳腺癌还是HER2阳性乳腺癌患者，只要年纪轻，则提示其预后较差，但此时预后较差并不提示患者在全身治疗基础上进行任何优化或升阶梯治疗时能够改变预后。唯独激素受体阳性患者较为特殊，年纪越轻预后越差，但这是在仅仅采用非常简单的内分泌治疗（他莫昔芬）的基础上导致的预后较差，此时年纪较轻的患者采用强化内分泌治疗联合卵巢功能抑制可很好地改善其预后。
到底哪些患者有必要在辅助治疗中使用卵巢功能抑制？长久以来很多临床医生单靠淋巴结，或单靠年龄，或组织学分级，或Ki-67来决定患者是否有必要进行卵巢功能抑制类似的升阶梯辅助内分泌治疗。其实我们可以看看SOFT和TEXT研究。在一开始当主要研究终点为阴性结果时，在年龄＜35岁、淋巴结阳性≥4枚的亚组分析中可以发现，在这类预后最差的患者中使用卵巢功能抑制可以改善预后。在更长时间的随访中，当主要研究终点得到阳性结果时，学术界的观点也慢慢发生了改变。即便在2019年Journal of Clinical Oncology（JCO）所发表的文献中，该研究团队也不再以某一个单因素决定辅助治疗中是否必要进行卵巢功能抑制，而是将患者的肿块大小、年龄、淋巴结、ER表达等进行加权平均，计算出患者的整体复发风险。一旦患者整体复发风险相对较高，超过某一中位值时则提示应用卵巢功能抑制联合内分泌治疗可以获益。对于众人常言的是否淋巴结阳性或年龄小于30岁则一定要采用卵巢功能抑制，我们仍然应该进行更为全面或辩证的评估：如果患者年轻则提示更好地抑制其体内激素水平，采用更强的内分泌治疗方案就可以获益；其复发风险越高，此种获益就会更为明显。在临床实践中，大家完全可以参考2019年JCO杂志上发表的SOFT和TEXT荟萃分析结果，通过STEEP评分计算患者复发风险，再进一步考量ER表达是否能够很好地从内分泌升阶梯治疗中获益，从而最终决定辅助治疗策略。
常见卵巢功能抑制方式及优势
李俊杰教授：卵巢功能抑制作为辅助治疗的重要方式，在实际运用中需注意考量。卵巢功能抑制已经成为绝经前患者的治疗基石，观其整体发展趋势，对于Luminal型患者在辅助治疗阶段的应用主要有两大方向，一是化疗的降阶梯治疗，二是内分泌升阶梯治疗。最近的一系列研究告诉我们，如果采用21基因检测、70基因检测，对于淋巴结为N0或N1，21基因检测为25分以下，70基因评估为低危的患者，使用辅助化疗并不能使患者获益。但在这部分患者的亚组分析中发现，年龄大于50岁的绝经后患者化疗并不能改善其预后，而年纪轻的患者在内分泌治疗基础上加上化疗则可改善预后。此时预后的改善是否因为内分泌治疗不足，或是因为化疗导致闭经，产生一定的卵巢功能抑制？对于每一位年轻患者而言，在内分泌治疗基础上进行很好地卵巢功能抑制，即便这些患者有一定的复发风险，对于中位患者而言或许此种治疗也能够起到类似化疗的作用。所以我们再次强调基于患者的复发风险，在采用治疗决策时需对患者进行非常契合的考量。
倘若患者需进行卵巢功能抑制，可采用什么方式呢？在临床中主要有手术切除去势、放射去势和药物去势三种方式，其各有优劣。我在临床实践中则较多使用手术直接切除或者药物去势。手术去势的优点是更为彻底，使用腔镜进行双侧卵巢预防性切除，手术创伤较小，患者恢复也较快。药物去势的优点是更为方便，目前有1个月剂型和3个月剂型。患者只需每个月或每3个月进行1次皮下注射就能很好地将卵巢功能抑制在一个非常低的水平。在临床实践中如何进行选择，肿瘤科医生不仅需要自己先明确，在治疗选择初期还需要和患者进行详细沟通。
例如，对于30岁的早期乳腺癌患者，我们强烈推荐进行药物性卵巢功能去势。由于药物去势具有可逆性，当患者35岁，整体复发风险较小，并有其他需求时，可逆性去势的优势就很明显。如果患者为45岁，淋巴结阳性较多并处于绝经前，在化疗基础上进行长期内分泌治疗时，应告知患者手术去势也是合理的决策。患者进行卵巢切除，再使用5年甚至更长时间的内分泌治疗后，已经处于绝经后状态。患者基于经济因素考虑和手术耐受性的考虑，则手术去势将成为主要选择。概而言之，在临床实践中使用较多且更为方便的卵巢功能抑制方式是药物去势。当患者年龄越大，需要更长时间的内分泌治疗时，应提示患者进行手术去势，而放疗则越来越少用。
但对于晚期患者而言则有所不同。很多激素受体阳性的晚期乳腺癌患者在辅助治疗阶段，或是治疗后出现复发，应尝试一线内分泌解救治疗。当然，对于绝经前患者，更为优化的一线解救治疗我仍然采用卵巢功能抑制联合当前优化的内分泌解救治疗策略。对于患者能否从内分泌解救治疗中获益还有很多考虑因素。对于这类患者强烈建议不要冒然进行手术切除卵巢去势，而应使用药物去势，可在更长时间观察其有效后再进行更为全面的卵巢功能抑制。
卵巢功能抑制与代谢相关基因多态性关系及使用注意事项
李俊杰教授：关于卵巢功能抑制与代谢相关基因多态性是一个比较有意思的现象。既往在采用药物进行卵巢功能抑制时怕引起生理性负反馈而可能影响疗效，但在临床实践中并没有建立明确的相关性。其实对于所有有必要使用卵巢功能抑制的患者而言，采用促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）进行卵巢功能抑制都是一个可行的治疗策略。当然，其与不同内分泌药物进行配伍时是否会干扰卵巢功能的抑制在临床当中应予以考量。
例如，卵巢功能抑制加上他莫昔芬，他莫昔芬在体内代谢时可能会导致某些酶发生突变，如野生型、代谢型等是否会导致他莫昔芬疗效的不同？有意思的是，在仅仅采用他莫昔芬治疗时，通过CYP2D6生物转化的一些代谢产物可能会导致他莫昔芬疗效的不同，但是否会产生远期效应，目前正处于临床试验中。在2020年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）有一篇文献告诉我们，一旦使用卵巢功能抑制，体内雌激素水平已经降至很低，此时该酶的野生型或突变型将不再影响药物作用机制，即卵巢功能抑制既可以与他莫昔芬联合，也可以与芳香化酶抑制剂（AI）联合。既往使用AI过程中，对于绝经后患者可能会带来血脂异常，心血管疾病的的发生，卵巢功能抑制是否会加重这些不良事件的发生呢？2020 SABCS的一项前瞻性研究告诉我们，采用卵巢功能并没有提示会增加AI导致的血脂异常和心功能异常。
还有一点值得关注的是，2020 SABCS的一项研究提示，年轻女性在长期进行辅助内分泌治疗时，其社会职责与疗效应同样被重视。绝经前患者在激素水平被压制到很低时患者可发生抑郁。当采用手术去势进行卵巢功能抑制时抑郁发生比例最高，药物去势相对较好，但更长时间的药物去势带来的抑郁发生概率也会更高一些。这提示我们临床实践中，应评估好患者的获益与风险，并在治疗之前告知患者及其家属可能面对的毒副作用，从而提高患者的治疗依从性。
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