Science：为何仅一些携带促癌突变的细胞能形成癌症？关键是... ...
现在，在你的身体里，潜伏着成千上万的细胞，它们携带的DNA错误可能导致癌症。然而，只有在极少数情况下，这些称为基因突变的DNA错误才会导致癌症出现。为什么呢？标准的解释是，细胞的DNA需要一定数量的基因“撞击”才能将细胞推到癌变边缘。但是有一些众所周知的病例中，同样的一组突变在某种环境下明显导致癌症，但在另一种环境下却不会。
一个很好的例子是痣。构成痣的细胞在遗传上是不正常的。通常，它们包含BRAF基因的一个突变版本，当这个突变版本在位于痣之外的细胞中发现时，它往往会导致黑色素瘤。但是绝大多数的痣都不会变成癌症。这是一个难题，科学家们正在寻找细胞环境（cellular context）的线索来解释这种差异。
靶向细胞环境，而不仅仅是突变
在一项新的研究中，来自美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究人员发现相比于传统观点，他们的研究结果为为癌症的形成提供了一个重要的新视角。相关研究结果发表在2021年9月3日的Science期刊上，论文标题为“Developmental chromatin programs determine oncogenic competence in melanoma”。
论文共同通讯作者、纪念斯隆凯特琳癌症中心临床科学家Richard White博士说，“几十年来的标准观点是，你基本上需要两种类型的DNA突变才能患上癌症：一种是激活的癌基因，另一种是失效的肿瘤抑制基因。一旦扫清了这两个障碍，癌症就会形成。如今我们发现了完全不同的东西——致癌能力（oncogenic competence），它为癌症形成提供了新的视角。”
论文第一作者、论文共同通讯作者Lorenz Studer实验室博士后研究员Arianna Baggiolini博士把这种情况比作放火。“DNA突变就像一根点燃的火柴：如果你拿错了木头，或者木头是湿的，你可能会得到一点闪烁的火光，但没有着火。但如果你有合适的木材，也许还有引火物，整个东西就会燃烧起来。”
在这项新的研究中，ATAD2就是引火物。开发一种药物来去除这种引火物，将是除了靶向DNA突变之外的另一种治疗癌症的方法。
一种在未来具有潜力的技术
这些作者为研究黑色素瘤而开发的人多能性干细胞（human pluripotent stem cell, hPSC）技术可能被证实在个性化癌症治疗方面有广泛的应用。目前，White博士和Studer博士正在使用该技术来构建患者的癌症疾病模型。从患者的血液中，他们可以获得细胞来制造hPSC。然后，他们可以向所制造出的hPSC引入患者肿瘤特征性的特定突变。然后，这些基因匹配的细胞可以被用来测试一大批药物，以观察哪些药物可能对患者有益。然后，这些药物可以被给送到斑马鱼体内，以确保它们在活体动物身上真正发挥作用。他们相信，在培养皿中的细胞和动物研究之间的这种交叉，使他们有最好的机会找到对患者有效的药物。
Studer博士说，“有了hPSC，我们有可能为身体的任何不同组织构建特定于患者的癌症模型，无论是来自大脑、肝脏还是其他器官。我真地希望这将成为癌症治疗的一个常规部分。”
这些意义深远的成果是两个具有不同专长的实验室之间长达十年的稳定合作的产物，这可能不是巧合。White博士说，“说科学在合作中更好，这几乎已经成为一种陈词滥调，但在这项研究中，它真地很至关重要。每个人都希望科学能够快速发展。我们也希望科学能够快速发展。但有时科学必须缓慢，才能找到核心的真相。”
为了证明ATAD2发挥了决定性的作用，这些作者做了更多的实验，他们要么移除ATAD2，要么把它重新添加进去。当他们在一种易患黑色素瘤的斑马鱼模型中移除ATAD2时，细胞失去了形成肿瘤的能力。当他们将ATAD2添加到MC细胞中时，它们获得了形成肿瘤的能力。这表明ATAD2确实是致癌能力的一个关键杠杆。
利用纪念斯隆凯特琳癌症中心的大量临床数据和癌症基因组图谱（Cancer Genome Atlas），这些作者能够证实ATAD2在癌症中起着重要的作用：ATAD2含量高的患者生存期明显变差，这表明它在决定BRAF突变等DNA突变的临床结果方面起着重要作用。
White博士说，“我们已经知道细胞环境在癌症形成中很重要。但具体如何将细胞环境与基因突变结合起来以促进癌症的发生，在很大程度上是未知的。”
为了解决这个问题，White博士与Studer博士合作。通过他们互补的专业知识，以及博士后研究员Arianna Baggiolini和研究生Scott Callahan的努力，他们能够研究癌症遗传学和发育生物学在癌症形成中的相互作用。十年后，他们的研究结果出来了。
在这项新的研究中，White博士和Studer博士及其团队报告说，黑色素瘤的形成取决于一种叫做“致癌能力”的东西，它是细胞中的DNA突变和该细胞中开启的一组特定基因之间合作的结果。有能力形成黑色素瘤的细胞能够，访问到一组通常在成熟黑色素细胞——制造黑色素并赋予皮肤颜色的细胞中关闭的基因。为了访问这些被锁住的基因，这些细胞需要特定的蛋白质作为钥匙。没有它们，这些细胞不会形成黑色素瘤，即使它们携带癌症相关的DNA突变。
这些发现为一些细胞而不是其他细胞能够形成癌症提供了解释，并提供了潜在的治疗靶标，有朝一日可能会帮助患者。
从斑马鱼到人类
这个合作项目开始于十多年前，始于White博士仍是研究斑马鱼黑色素瘤的一名博士后研究员时的一项观察。斑马鱼非常适合研究黑色素瘤的产生，因为你可以看到肿瘤在斑马鱼的鳞片下生长，而且很容易去除这些肿瘤并在分子水平上研究它们。
White博士说，“当我们观察斑马鱼中的这些黑色素瘤时，我们可以看到有许多活跃的基因更具有胚胎细胞而不是成熟的黑色素细胞的特征。我们很好奇为什么这些基因会被开启。它们在黑色素瘤的产生过程中是否很重要，如果是的话，是如何做到的？”
发育染色质因子允许致癌能力和肿瘤形成。图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abc1048。
为了解答这个问题，White博士和他的团队对斑马鱼进行了基因改造，使其携带突变的BRAF基因，这个BRAF突变基因在大约一半的黑色素瘤中存在。他们引入BRAF突变基因的方式使其在不同斑马鱼的黑色素细胞发育的三个不同阶段开启：神经嵴阶段（neural crest stage, NC）、成黑素细胞阶段（melanoblast stage, MB）和黑色素细胞阶段（melanocyte stage, MC）。这些阶段指的是逐渐分化的细胞状态。然后，他们让斑马鱼长大，观察是否有肿瘤产生。几个月后，他们发现只有在NC和MB阶段激活BRAF突变基因的斑马鱼能够形成肿瘤（他们称之为 “致癌能力”）。在MC阶段激活BRAF突变基因的细胞反而形成了痣。
这一结果令人震惊。但是斑马鱼的情况不一定适用于人类。因此，为了扩展这些结果，White博士与Studer博士合作，对人类细胞进行了类似的实验。Studer博士及其团队之前已发现，他们可以使用hPSC来重现黑色素细胞的三个发育阶段。在这项研究中，他们在与在斑马鱼身上研究的三个相同阶段将BRAF突变基因引入到hPSC中，然后将这些细胞植入小鼠体内，看看哪些细胞能够形成肿瘤。再一次，只有前两个阶段NC和MB始终能够形成肿瘤。
是什么控制着“致癌能力”？
在这些发现的鼓舞下，这些作者进一步探究了一种潜在的机制。利用所谓的“分子表达谱（molecular profiling）”，他们比较了斑马鱼肿瘤和人类干细胞衍生的肿瘤在这三个阶段的活性基因的不同之处。通过这种比较，他们能够看到一个关键的区别是一种特殊的蛋白质：ATAD2，它在NC和MB细胞中是活跃的，但在MC细胞中却不是。
ATAD2是一种所谓的染色质修饰因子：它结合染色体上靠近基因的区域，并允许这些基因开启（在技术上是指基因转录成mRNA并翻译成蛋白质）。像ATAD2这样的蛋白质改变了细胞的“表观基因组”——DNA在细胞中的包装和缠绕方式，而不是“基因组”——DNA本身的序列。含有ATAD2的细胞可以开启一组通常只在胚胎发育中出现的独特基因，而没有ATAD2的细胞则无法开启。换句话说，ATAD2是开启这些基因的钥匙。
参考资料：
Arianna Baggiolini et al. Developmental chromatin programs determine oncogenic competence in melanoma. Science, 2021, doi:10.1126/science.abc1048.