《自然》：这些棘手的大脑疾病，幕后都有肠道细菌在操控？

▎药明康德内容团队编辑

2006年，年轻的科研人员Jane Foster博士在实验室里观察到一个令她意外的现象：去除了肠道细菌的小鼠，似乎不太容易“焦虑”，在迷宫中的表现比其他小鼠更加“大无畏”。她根据实验结果提出了一个新颖的观点：“肠道细菌可能会影响大脑和行为。”

论文投出去后，并没有像她预想得那样引起轰动，相反，她收到了拒稿——三年里一连被拒7次。

与Foster博士有类似遭遇的神经科学家不止一个。肠子里的细菌会“遥控”大脑的状态，这样的观点当时听起来颇为异端。

十多年过去，如今的肠道菌群早已成为一个“热词”。成千上万的研究论文表明，驻扎在肠道内的数万亿微生物正在对大脑产生深远的影响，与一系列疾病有关。科学家们用“肠—脑轴”来描述肠子和脑子之间的双向线路，而肠道菌群就是这条“轴”的一部分，对肠子和脑子都很重要。

这股热潮甚至出现了另一个极端。当人们从层出不穷的报道中看到，神奇的肠道菌群，似乎啥都能掺和，一句顺口溜流行了起来：“遇事不决，量子力学；机制难寻，肠道菌群。”虽是玩笑话，也说明了一个事实：很多发现只是找到了“相关性”，并未明确其中有“因果关系”。

而热潮后面，很多科研团队其实正在深入研究，识别特定的肠道微生物，绘制它们与大脑之间的联系，寻找肠道微生物触发或改变某些神经系统疾病的机制。还有一些研究人员和生物技术公司则开始在人体临床试验中测试，调整肠道菌群，是不是可以预防或治疗那些棘手的疾病。

近日，《自然》杂志发表长篇报道，详细盘点了这一领域近两年取得的长足进步。

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可能源于肠道的脑部疾病

帕金森病领域几乎从一开始就注意到了肠道与这种疾病有关。1817年，詹姆斯·帕金森 （James Parkinson） 医生首次描述了“震颤性麻痹”的病例，他当时就发现，一些患者早在出现震颤性麻痹症状之前会有便秘问题。

  

如今许多研究人员认为，至少在某些情况下，帕金森病始于肠道。支持这一观点的证据与α-突触核蛋白有关。在帕金森病患者的大脑中，这种蛋白质会发生错误折叠，然后像多米诺骨牌一样，错误折叠的蛋白质越堆越多，形成典型的路易小体——神经元死亡与之有密切关系。

而在肠道，研究人员发现一些细菌产生的淀粉样纤维，与错误折叠的α-突触核蛋白有着相似的结构。2015年，美国路易斯维尔大学（University of Louisville）的Robert Friedland博士与同事开展了一项实验：他们把产生这类淀粉样纤维的大肠杆菌喂给大鼠，发现这会促进大鼠α-突触核蛋白在脑中的堆积。他们提出一种假设：肠道细菌产生的蛋白质可能为帕金森病的病理性蛋白提供了模板，触发了连锁反应。

那么，这类蛋白质是如何从肠道传到大脑的呢？一些证据表明，从脑干发出、连接体内主要内脏器官的迷走神经，可能起着关键作用。

2019年，发表在《细胞》出版社旗下，通过小鼠实验证明，迷走神经可以作为一条“高速公路”，让错误折叠的α-突触核蛋白从肠道“爬上”大脑；如果切断迷走神经，则可以阻止病理性蛋白在脑中出现，保护小鼠出现帕金森病相关的症状。

影响全身的细菌代谢物

几年前，“冰桶挑战”活动风靡全球，让致命疾病“渐冻症”（肌萎缩侧索硬化症，ALS）走进了公众的视野。由于基因突变，ALS患者的运动神经元会逐渐死亡，导致无法控制肌肉，最终就像“冻僵”一样无法行动。

2019年，发表在首次发现，渐冻症的严重程度与肠道菌群有关。在ALS模型小鼠中，研究人员用大量抗生素清除了它们体内的微生物组。结果发现，这会让小鼠的疾病发展加快，早早死亡。进一步比较ALS小鼠与健康同伴的肠道菌群，研究人员找出了几种细菌，它们在动物出现症状之前就会发生明显的变化，表明可能参与了这种神经系统疾病的进展。

而参与的方式，很可能是通过细菌代谢物——细菌分泌产生的小分子，进入血液并在全身游走。“血液中所有小分子中至少有一半是由微生物产生的或由微生物调节的。”负责这项研究的Eran Elinav教授说， “肠道菌群的影响可能远远超出它们实际生活的地方。”

基于这项研究，科学家们找到一种叫做烟酰胺的小分子（也称维生素B3），在动物实验中，给ALS小鼠补充烟酰胺可以改善症状。目前至少已有一项小型临床试验，测试了在治疗中加入烟酰胺对ALS患者病情发展的改善作用。

影响下一代的大脑发育

在自闭症谱系障碍（ASD）的研究中，科学家们发现微生物产生的影响似乎还可以“传代“。

一些流行病学研究显示，怀孕期间因感染而住院的母亲，生下的孩子有更高的自闭症风险。动物实验的结果支持了这一联系：如果给怀孕的母鼠注射双链RNA模拟病毒入侵，它们产下的幼崽也更容易表现出重复性行为、社交异常等，与人类自闭症的症状相似。

来自美国麻省理工学院的Gloria Choi博士和哈佛医学院的Jun Huh博士携手发表了多篇论文，想要找出其中的原因。他们发现，为了防御入侵的微生物，母鼠的免疫细胞会产生一种细胞因子IL-17。这种细胞因子可能穿过胎盘，进入了胎儿发育中的大脑，在特定脑区与受体结合，影响后代的神经活动。

然而，并不是每个在怀孕期间感染的母亲都会生下自闭症孩子，因此这支研究团队进一步寻找，是什么触发因素让某些母亲的免疫系统处于过度活跃的状态。在发表于《自然》的一项研究中，他们找到了肠道的分节丝状菌（segmented filamentous bacteria）。

▲肠道中的分节丝状菌（绿色）会过度刺激感染孕鼠的免疫系统，影响胎儿的大脑发育（图片来源：参考资料[1]；Credit：Dan Littman, Alice Liang, Doug Wei and Eric Roth）

还有一支研究团队，发现了另一种与自闭症有关的肠道细菌，而这种细菌有可能用来治疗自闭症。2019年，贝勒医学院（Baylor College of Medicine ）的神经生物学家Mauro Costa-Mattioli博士偶然间发现，自闭症模型的小鼠，肠道中缺乏一种特定的细菌：罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）。补充这种细菌，小鼠的症状会大大减轻。

基于这一发现，有研究小组正在开展临床试验，尝试让自闭症儿童服用罗伊氏乳杆菌，与安慰剂做对比，观察他们的症状是否有所改善。

从致病，到治病

科学家们还在探索肠道菌群与更多脑部疾病的关系，包括阿尔茨海默病、抑郁症，以及在发生脑卒中和脑损伤之后，对恢复程度的影响。而每种疾病中，要在人类身上验证从动物实验中获得的发现，并进入临床试验，无疑都面临艰巨的挑战。

不过，随着基础研究不断带来的数据，越来越多的证据也让肠道菌群被实验室以外的人关注。致力于推动微生物疗法的生物技术公司在近年获得了投资方的看好。例如，新锐公司，致力于通过改造患者体内的微生物，来治疗帕金森病、自闭症等疾病，2019年2月完成了2500万美元的B轮融资，同年6月又获1000万美元追加投资。另一家为ASD开发口服微生物组药物的Finch Therapeutics公司于9月宣布已融资9000万美元。

在参与创立Axial Biotherapeutics的微生物学家Mazmanian博士看来，尽管这一领域还处于早期发展阶段，但基于肠道菌群的疗法应用于大脑疾病，有着令人振奋的前景：“调控肠道将比调控大脑容易得多，尽管治疗大脑一直以来都是艰巨的任务，但你肯定可以对肠道菌群做出改变。”

[1] How gut microbes could drive brain disorders. Nature. Doi: https://doi.org/10.1038/d41586-021-00260-3

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