【人物与科研】大连理工大学包明教授课题组：钌催化酰胺C–N键活化芳环选择性C–H酰基化反应
导语
酰胺键是自然界中最常见的化学键之一，广泛存在于天然产物和药物分子中。具有重要生物活性的多肽和蛋白质中的肽键也属于酰胺键。由于酰胺键具有较强的n–π共轭作用，使得酰胺C–N键的活化与转化极具挑战性。近年来，过渡金属催化的酰胺C–N键的活化与转化反应研究，已成为有机化学领域的研究热点之一。近日，大连理工大学精细化工国家重点实验室包明教授课题组通过采用C–H键活化原位生成环金属钌配合物的策略，提高钌催化剂的氧化加成反应活性，首次实现了钌催化的酰胺C–N键活化酰基化反应。相关文章发表在Organic Letters上（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c00464）。
包明课题组简介
本课题组的主要研究方向是分子的选择性转换方法学研究。通过采用分子催化、光催化、纳米催化等方法，开发高效、绿色分子转换新方法，实现具有复杂结构药物中间体、功能材料分子等精细化学品的简便、环境友好构筑。
张胜副教授简介
张胜，副教授、硕士生导师。2015年毕业于大连理工大学获得博士学位，导师是包明教授。同年，在大连理工大学担任讲师。2017-2019年在日本东北大学Masahiro Terada教授课题组从事博士后研究工作。自2020年起，任大连理工大学化工学院应用化学专业副教授。主要研究方向包括过渡金属催化芳烃官能化、协同催化烯丙基化及共轭有机功能分子的合成。
包明教授简介
包明，教授、博士生导师。2001年于日本东北大学获博士学位，2001-2004年在日本产业技术综合研究所，先后以该所特别研究员和日本学术振兴会特别研究员的身份从事博士后研究工作。2005年回国，任大连理工大学精细化工国家重点实验室教授。中国化学会高级会员，中国化学会催化学会均相催化专业委员会副主任，大连理工大学—日本东北大学催化科学联合研究中心中方负责人，大连市纳米多孔材料与绿色催化重点实验室主任。2018年入选辽宁省“兴辽英才计划”科技创新领军人才。
前沿科研成果
钌催化酰胺C–N键活化芳环选择性C–H酰基化反应
酰胺键是自然界中最常见的化学键之一，广泛存在于天然产物和药物分子中，具有重要生物活性的多肽和蛋白质中的肽键也属于酰胺键。从合成角度出发，将自然界广泛存在的酰胺化合物，通过C–N键活化实现官能团转化具有很大的应用潜力。近年来，过渡金属催化的酰胺C–N键活化转化成为有机化学领域的研究热点之一。自Garg课题组（Nature 2015, 524, 79–83）和 Szostak课题组（Org. Lett. 2015, 17, 4364–4367）在此领域做出开创性的工作以来，酰胺C–N键的活化转化已引起了化学工作者的广泛关注，Rueping（Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 3972–3976）、Stanley（J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 10228–10231）和史壮志（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 8718–8722）等课题组都对该领域的研究做出了突出贡献。由于酰胺C–N键具有较强的n–π共轭作用，使得酰胺C–N键的断裂及转化变得十分困难。为了解决此难题，学者们通过采用破坏酰胺键n–π共轭作用的策略（酰胺键基态扭曲策略、拉电子策略），削弱酰胺C–N键的键能，从而实现低价态过渡金属对酰胺C–N键的氧化加成反应。到目前为止，酰胺化合物已经作为一种高效的亲电试剂，被应用在各种酰基化反应和脱羰烷基化反应中（Chem. Soc. Rev. 2017, 46, 5864–5888），过渡金属Pd、Ni和Rh等高效催化体系已相继被开发（Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 14518–14522；Nat. Chem. 2016, 8, 75–79；ACS Catal. 2017, 7, 7251–7256）。然而，尽管Ru催化剂具有廉价、对氧化剂兼容性好、对空气和湿度不敏感等优点，使用Ru催化体系来实现酰胺C–N键活化转化仍未见报道。作者认为应用Ru催化体系未能实现酰胺C–N键活化的原因，可能是Ru催化剂在交叉偶联反应中表现出较弱的氧化加成能力。
调整配体的结构和电性，可以显著增加过渡金属的氧化加成能力。考虑到环金属钌配合物在C–H活化领域展现出很好的氧化加成能力（Nat. Chem. 2018, 10, 724–731），本文作者设想是否可以通过使用2-芳基吡啶作为配体与Ru(II)催化剂作用原位生成环金属钌配合物从而实现对酰胺C–N键的氧化加成。在这个过程中，过渡金属钌催化剂对C–H键和C–N键的双重活化将同时发生。基于此设想，本文作者通过钌催化酰胺C–N键断裂实现了2-芳基吡啶的选择性C–H酰基化反应。
图1. 酰胺羰基C–N键活化转化研究
（来源：Organic Letters）
作者首先以2-苯基吡啶（1a）和N-苯基-N-对甲苯磺酰基苯甲酰胺（2a）作为模板底物对反应条件进行了优化，确立了最佳反应条件：[RuCl2(p-cymene)]2 (5 mol%), P(p-Tol)3 (10 mol%)，2,4,6-三异丙基苯甲酸 (30 mol%)，K2CO3 (1.1 equiv.)，溶剂acetone (1.5 mL)，100 °C氮气氛围下反应24小时。为了考察该反应的普适性，作者首先对2-苯基吡啶衍生物1进行了底物范围考察（图2）。在标准反应条件下，该反应对各种取代的2-芳基吡啶具有较好的官能团兼容性，以中等到高的产率得到目标产物3aa–3as。值得注意的是，当2-芳基吡啶的芳环2-位带有取代基时，该反应不能顺利进行，可能是由取代基的位阻效应所致。此外作者对含有其他类型定位基的底物进行考察，含有吡唑定位基的底物反应可以顺利发生，并以52%收率得到产物3at，而含有噁唑啉、亚胺等定位基的底物则无法实现目标转化。
图2. 2-芳基吡啶底物适用范围
（来源：Organic Letters）
随后，作者对酰胺底物的官能团兼容性进行了考察，结果如图3所示。当酰胺底物连有F、Cl、COOMe等吸电子基时，可以得到中等到良好收率的目标产物。当酰胺底物连有给电子基团时，由于酰胺C–N键共振稳定性增强，作者对标准反应条件进行了调整，使用更富电子的PCy3作为膦配体，同样可以得到中等到良好收率的目标产物。最后，使用脂肪族酰胺底物2l也可以以82%收率得到目标产物3la。
图3. 酰胺底物适用范围
（来源：Organic Letters）
为了验证该反应的实用性，作者尝试了克级规模放大实验和官能团衍生化实验（图4）。产物3aa用NaBH4还原和HBr脱水环化后可以生成五元环状吡啶盐 4，其在饱和Na2CO3水溶液作用下可以当量生成indolizine类化合物5。
图4. 官能团衍生化实验研究
（来源：Organic Letters）
为了更深入地理解反应的催化循环机理，作者开展了控制实验研究（图5），分别合成了双羧酸钌配合物6，五元环钌配合物7并应用到该催化反应中。尽管配合物6和7显示出较好的催化反应活性，但是当量催化实验表明，五元环钌配合物7并不是该反应的关键反应中间体，该反应可能经历一个具有高氧化加成活性双五元环钌中间体。基于之前的研究基础，作者提出了可能的催化循环机理（图6）。首先[RuCl2(p-cymene)]2催化剂在K2CO3和2,4,6-三异丙基苯甲酸的作用下生成双羧酸钌配合物6。该配合物与2-苯基吡啶发生环金属化作用生成五元环钌配合物7，7再一次发生环金属作用生成双五元环钌中间体8。接下来，双五元环钌中间体8对酰胺C–N键氧化加成插入得到四价钌中间体9，中间体9通过还原消除过程得到目标产物3aa，原位形成的环钌配合物7进入催化循环。
图5. 控制实验
（来源：Organic Letters）
图6. 可能的反应机理
（来源：Organic Letters）
总结：大连理工大学精细化工国家重点实验室包明教授课题组通过采用C–H键活化原位生成环金属钌配合物的策略，提高钌催化剂的氧化加成反应活性，首次实现了钌催化的酰胺羰基C–N键活化反应，高效高选择性地合成了一系列C–H邻位单一酰基化产物。该反应的优势是：底物适用范围广、官能团兼容性好；使用廉价、空气稳定的二价钌催化剂；不发生脱羰基化过程。该研究得到国家自然科学基金（No. 21573032、21602026）、中央高校基本科研业务费专项资金（No. DUT20LK42）及辽宁省“兴辽英才计划”项目（XLYC1802030）的大力支持，相关成果发表在Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c00464）上。大连理工大学的李文宽博士是该论文的第一作者，包明教授和张胜副教授为本文的通讯作者。