惠普尔养障体
惠普尔病(WD)是由惠普尔养障体引起的可累及多系统病变的慢性感染性疾病.WD的临床表现多样且无特征性,临床上常被误诊.惠普尔养障体在环境中广泛存在而WD患者却很少见,最近的研究提示,机体的某些免疫病理因素可能在WD的发病机制中起重要作用.了解惠普尔病及其病原体的流行病学,免疫致病机制,临床表现及实验室诊断和治疗等方面的研究进展很重要.
一、惠普尔养障体基本介绍：
Fig.1 电镜图片
Fig.2 发病机理
Fig.3 免疫组织染色
二、临床意义：
惠普尔病（Whipple’sdisease，WD）是一种少见的慢性复发性累及多系统的全身感染性疾病，由美国病理学家George Hayt Whiple在1907年首次报告。该病临床表现多样，无特异性。前驱期表现为多发性关节炎、疲劳、体重减轻和贫血，接着发展为腹痛、腹胀、脂肪泻综合征和恶病质。其他临床表现包括心内膜炎、心肌炎、心包炎和神经系统病症等。
随受累的器官不同WD的临床表现多样且无特征性，加之人们以往对WD缺乏了解及诊断方法有限，该病常被误诊或长时间得不到确诊。
——发病机制：惠普尔养障体大量存在于环境中，人类定植率高，但感染后发生局部或全身性疾病罕见，提示疾病的发生与机体免疫易感性相关。模型研究显示，惠普尔养障体主要在幼儿时期经口感染，成为暂时无症状携带状态，自限性胃肠炎、发热或咳嗽，常继而产生保护性体液免疫和细胞免疫反应。在易感者中，惠普尔养障体可能多年后持续存在并蔓延至全身，导致经典惠普尔病，并伴随交替活化的巨噬细胞浸润固有层，不能有效的杀死惠普尔养障体。
——全身性惠普尔病：典型的患者在指向诊断的临床症状出现前可能已经发生感染，以轻度腹泻开始的慢性腹泻是感染的主要体征之一，并主要表现为显著的大关节游走性疼痛。在前驱症状持续数年后，患者病情可能迅速恶化，伴随腹泻加重、吸收不良、体重减轻、腹痛、淋巴结病、导致消耗综合征表现。此外可能出现发热、盗汗、乏力等非特异性症状。中枢系统受累是典型的惠普尔病的严重并发症，并发生于1/5的典型患者中，可能是发生不可逆性损伤和已报道的抗生素治疗失败，其预后不良。对于诊断为惠普尔病的新患者，应采集脑脊液进行核酸诊断。
——症状和体征：
三、鉴别与鉴定：
——电镜检测：针对所有类型的组织标本、体液、吞噬细胞内可见典型细菌，但适用性不高。
——PAS染色：针对所有类型的组织和体液标本，用PAS染色对小肠活检标本，进行组织学观察，被认为是诊断惠普尔养障体的经典首选方法，光学显微镜下，可见胞质内含有PAS染色阳性的颗粒样“泡沫状”巨噬细胞，操作简单，但特异性较低。
——免疫组化：血液、体液、小肠及其他组织（如十二指肠、淋巴结、大脑和心脏瓣膜）标本进行免疫组织化学染色，可在光学显微镜下，直接观察巨噬细胞中是否存在惠普尔养障体菌。比传统PAS染色法的敏感性和特异性高，但没有商品化的抗体试剂。
——核酸检测：血液、体液、唾液、粪便、小肠及其他组织标本均可用于检测惠普尔养障体，如果能够成功扩增与16s核糖体相同序列，则PCR结果为阳性，提示患者感染了惠普尔养障体。但是，目前PCR特异性还不高，在健康人的唾液和胃液中也可出现阳性，因此，在解释结果时应当结合临床情况综合判断。
——培养：用人类成纤维细胞和巨噬细胞进行细胞培养。但该技术要求高，难度大，可重复性差，目前尚未应用于临床。
四、惠普尔病的临床研究：
研究选取了210例从ICU收集的样本，使用16s rDNA和定量PCR的方法，检测到6例样本中含有惠普尔养障体DNA，共鉴定出4个基因型（见下表），患者年龄为39至73岁，均为男性，在第5位患者体内惠普尔养障体是唯一的细菌，另外4位患者中，它与口腔菌群失调有关，因此研究建议应将T. whipplei作为肺炎的病因进行调查。
患者基本情况：该患者免疫功能低下，患有社区获得性肺炎和败血性休克。因感染性休克和急性呼吸窘迫综合征而入院医疗ICU。因难以治疗的纵隔淋巴瘤接受了化疗，淋巴瘤入院前一年对他的右上肺做了肺叶切除术。入院时出现肺部感染（见上图），发热（39.2°C）且有低氧血症，并在初次检查后明显出现全血细胞减少。住院期间，接受了输血，使用替卡西林/克拉维酸和红霉素治疗他。患者状态迅速改善，并在第2天停止使用升压药。在第7天拔管，并在第10天从ICU出院。后治疗方案改为亚胺培南，丁胺卡那霉素和万古霉素至完全康复。
五、药物治疗：
Boulos等研究了3株T.whipplei标准菌株对抗菌药物的敏感性，结果表明强力霉素、大环内酯类、酮内酯类、氨基糖苷类、青霉素、利福平、替考拉宁、氯霉素和复方新诺明对T.whipplei有抗菌活性，MICs范围从0.25至2μg/ml。万古霉素MICs为10μg/ml。头孢菌素、黏菌素、氨曲南、氟喹诺酮对其无活性。对亚胺培南敏感性可变。在体外强力霉素与羟化氯喹联合有杀菌效果。
——四环素曾是一线治疗药物，但具有较高的复发率（平均28%），尤其对神经系统WD，因此被能通过血脑屏障的复方新诺明所替代。
——首选青霉素，备选普鲁卡因青霉素和头孢曲松。青霉素过敏者使用TMP-SMX以及链霉素。复发的初步治疗：头孢曲松和青霉素。
——目前建议的治疗方案是先肠道外给予链霉素（每天1g）和青霉素G（每天120万单位）或头孢曲松（每天2g/两次）两周，之后口服复方新诺明1-2年。但这种治疗方案也有临床失败的例子。
——近来有人提出静脉注射美罗培南或头孢曲松，随后口服复方新诺明1年可以治愈所有患者。典型的WD患者在使用抗菌药物几周后就可以出现显著的临床改善，但目前没有标准来确定治疗需要持续的时间。
——宿主遗传免疫缺陷是导致WD及治疗后复发的因素，所以对于WD患者长期随访是必要的。
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