JCOG0201：临床IA期肺癌肺叶切除后的10年生存率
摘要
目的：应用薄层CT评价临床T1N0肺癌患者肺叶切除术后的远期疗效(JCOG0201)。
方法：收集接受肺叶切除术的病理性腺癌患者的资料。根据实性/肿瘤比率(CTR)和肿瘤大小将患者分为四组。A、B组肿瘤CTR值为≤0.5，直径≤3 cm。A组为肿瘤≤2 cm。B组为剩余肿瘤。C、D组为CTR>0.5。C组肿瘤≤2 cm，D组肿瘤为2-3 cm。观察两组患者的10年总生存率(10y-OS)和无复发生存率(10y-RFS)。
结果：543例患者中，10年生存率为80.4%，10年无复发生存率为77.1%。A组、B组、C组、D组的10年生存率分别为94.0%、92.7%、84.1%、68.8%，10年无复发生存率分别为94.0%、89.0%、79.7%、66.1%。A B组较C D组有更好的OS(HR[95%CI]：2.78[1.45，5.06])和更好的RFS(2.74[1.55，4.88])。A组无复发。
结论：肿瘤总大小≤3 cm，CTR≤0.5的患者预后良好，适合亚肺叶除。如果JCOG正在进行的临床试验证实肺段切除与肺叶切除相比存活率相似，那么肺段切除术将被纳入标准治疗方案。
注：感谢浙江台州医院 徐聪聪医生供稿（师从陈保富教授），王春国、张波、沈建飞审校！
引言
手术是早期肺癌的主要治疗手段，肺叶切除术是I期肺癌的标准手术方式。然而，据报道，一些基于薄层计算机断层扫描(TSCT)的磨玻璃样(GGO)肺癌，可以通过亚肺叶切除得以治愈。大多数伴有磨玻璃结节(GGNs)的肺癌是腺癌，已知TSCT中肺肿瘤实性部分与病理浸润深度密切相关。
JCOG0201研究由日本临床肿瘤学会(JCOG)肺癌研究小组发起，是一项前瞻性观察性研究，旨在确定可用于预测临床IA期肺癌病理非侵袭性TSCT的放射学标准。在JCOG0201研究中，为了拒绝无效假设，即≤2 cm、CTR为≤0.5的肿瘤不能预测病理非浸润性肿瘤(淋巴结阴性且无血管侵犯)，因此病理非浸润性肿瘤的特异性95%可信区间下限至少为97%，但这并未实现。在探索性分析中，对于≤2 cm且CTR≤0.25的肿瘤，诊断非侵袭性腺癌特异性的点估计为98.7%。因此，JCOG肺癌研究小组将这种放射学表现定义为影像学非侵袭性肺癌。在5年的随访中，JCOG0201研究证实，无论是肿瘤≤2 cm、CTR≤0.25的腺癌，还是肿瘤≤3 cm、CTR≤0.5的腺癌，都有良好的预后，5年总生存率分别为97.1%和96.7%。有影像学资料的早期肺癌手术随访5年或5年以上的报道较少，但也有报道术后5年后肿瘤复发。因此，对接受完整切除的肺癌患者进行包括所有放射学特征的长期随访很重要，这将为肿瘤治疗的进步提供有用的信息。
患者与方法
日本临床肿瘤学会(JCOG)研究
JCOG0201研究是一项始于2002年的前瞻性、多中心、观察性研究。该研究方案于2002年由JCOG临床试验审查委员会和每个参与机构的机构审查委员会的批准。2002年12月至2004年5月期间，共有来自31个中心的811例患者参加了这项研究。该项研究的目的是确定放射学诊断的早期(非侵袭性)肺癌的定义。主要终点是基于使用CTR的放射学表现诊断病理学非浸润性肿瘤的特异性。CTR定义为TSCT上肺肿瘤实性成分大小与总大小的比值。纳入标准如下：(1)根据X线平片或CT扫描结果怀疑或确诊为肺癌；(2)根据UICC第5版TNM分期系统胸部增强CT诊断为临床IA期(即T1N0M0)的疾病；(3)CT扫描发现肿瘤中心位于周围(即肺野的外半部)；(4)TSCT至少1维可测量肿瘤；(5)20-75岁的患者；(6)无开胸手术史；(7)可行肺叶切除术；(8)获得书面知情同意。
手术前，所有患者均接受了1-3 mm的增强TSCT扫描，特别关注原发肿瘤以估计整个肿瘤的大小，包括有GGO和实性区域。评价指标为肿瘤最大直径和肺窗实性成分。非侵袭性肺癌在病理学上被定义为无淋巴结侵犯、血管侵犯或淋巴侵犯的肺腺癌。
对于最终诊断，6位评价者审查了基于薄层CT的放射学表现。这项集中的放射学检查是对术前或术中被诊断患有腺癌的患者进行的。6位评价者对肿瘤的最大直径和肺窗实性成分的CT表现进行评估，最终结果以协商一致的方式决定。肿瘤直径是在提交的CT图像的水平切片上测量的。肿瘤直径由最大轴线确定。
分析人群
在811名患者中，559名患者至少接受了一次肺叶切除术，其中16名被排除在外；14名患者由于术后病理结果不符合条件，另外两名患者在进行放射学评估时无法获取最大肿瘤大小。其余543例腺癌患者(67.0%)根据肿瘤大小和CTR预测浸润性和非浸润性肺癌的放射学定义进行分析。在每个机构登记的患者的中位数(范围)是9(1-93)。
根据术前TSCT，将543例患者按肿瘤大小2或3 cm，CTR为0.25或0.5的界定值分为以下四组：A组，肿瘤大小≤2cm且CTR≤0.25；B组，除A组外的肿瘤大小≤3cm，CTR≤0.5；C组，肿瘤大小≤2cm，CTR> 0.5；D组，肿瘤大小> 2 cm，CTR> 0.5。图1根据肿瘤大小和CTR分为四组。比较各组组之间的临床病理因素，10年总生存率（OS）和无复发生存率（RFS）。此外，还计算了每组复发患者的数量，包括早期（<5年）和晚期（≥5年）复发。
图1 人群分组
根据肿瘤总直径包括磨玻璃样密度(GGO)、实性比率(CTR)分为4组。CTR由实性成分大小除以肿瘤直径确定。A组：CTR<0.5和肿瘤大小≤2cm，CTR<0.25；B组：除A组外的CTR<0.5肿瘤；C组：CTR>0.5，肿瘤大小≤2 cm；D组：CTR>0.5，肿瘤大小2cm-3 cm。
统计分析
OS被定义为从登记之日起到因任何原因死亡之日之间的时间间隔。对于幸存的患者，OS记录到最后一次随访日期。RFS被定义为从登记到最初复发或死于任何原因的时间间隔。对于没有复发的存活患者，在最后一次随访时对RFS进行了检查。复发可分为局部复发、远处复发或两者兼而有之。局部复发定义为与原发灶、切除残端或肺纵隔/颈淋巴结同侧胸腔内复发。新出现的同侧肺结节包括在局部区域复发的分类中。远处复发定义为对侧胸腔内复发或胸外复发。手术后5年或5年以上的复发称为晚期复发。
OS和RFS通过Kaplan-Meier方法估算。进行了Log-rank检验以比较各组之间的OS和RFS。HR和CI通过Cox的比例危险模型估算。通过累积发病率函数估算肺癌复发累积发病率的比例。通过Gray检验对两组之间的累积复发率进行比较。HR和CI复发的累积发生率由Fine＆Gray模型估算。所有P值均为双侧。使用JCOG数据中心的SAS软件版本9.4(SAS Institute，Inc.，Cary，NC，USA)执行所有统计分析。
结果
患者特征
术后中位随访期10.1年(四分位数范围8.4-10.7年)。A组35例(6.4%)，B组86例(15.8%)，C组222例(40.9%)，D组200例(36.8%)。手术时的中位年龄为62岁(范围35-75岁)。四组的临床特征相似。肺叶切除占98.3%。C组和D组的平均CTR分别为1.00和0.96。两组肿瘤均为无GGO的实体性肿瘤。C组和D组的CTR与A组(平均CTR，0)和B组(平均CTR，0.39)有显著性差异。
5年总生存期和10年总生存期
所有患者的OS曲线如图2A所示。总共有106名患者死亡。全组5年和10年OS(5y-OS和10y-OS)[95%CI]分别为90.4%[87.6，92.6]和80.4%[76.7，83.6]。A组死亡3例，5y-OS和10y-OS分别为97.1%[80.9，99.6]和94.0%[78.2，98.5]。B组死亡8例，5y-OS和10y-OS分别为96.5%[89.6，98.9]和92.7%[84.3，96.6]。C组死亡35例，5y-OS和10y-OS分别为91.8%[87.3，94.8]和84.1%[78.4，88.3]。D组死亡60例，5y-OS和10y-OS分别为85.0%[79.3%，89.3%]和68.8%[61.6%，74.9%]。四组间OS曲线有显著性差异(图2B，p<0.0001)。
A B组5y-OS和10y-OS分别为96.7%[91.4，98.7]和93.1%[86.7，96.5]。C D组5y-OS和10y-OS分别为88.6%[85.1，91.3]和76.7%[72.3，80.6]。A B组与C D组的OS曲线有显著性差异(图2C，p=0.0011)。C D组与A B组的HR[95%CI]为2.708[1.450，5.055]。在经年龄(<70岁和≥70岁)和性别调整的多变量分析中，HR为2.530[1.353，4.731]。
图2 总体生存曲线
虚线代表95％的置信度极限。图2A：10年所有病例的OS为80.4％。图2B：A组10年OS：94.0％，B组：92.7％，C组：84.1％，D组：68.8％。图2C：组合组的OS曲线。每个组合组的OS曲线有显著的统计学差异（A B组：肿瘤大小≤3cm，CTR≤0.5，而C D组：肿瘤大小≤3cm，CTR>0.5，p＝0.0011）。
5年无复发生存期和10年的无复发生存期
共有82名患者复发(局部复发40例，远处复发25例，两种均复发17例)。在这些患者中，13例在手术后5年或7年以上复发(即晚期复发)。在所有患者中，研究组的5年RFS和10年RFS(5y-RFS和10y-RFS)分别为84.5%[81.2，87.3]和77.1%[73.2，80.5](图3A)。
A组无复发，5y-RFS和10y-RFS分别为97.1%[80.9，99.6]和94.0%[78.2，98.5]。B组有4例复发，其中3例为局部复发，1例为远处复发。2例晚期复发，包括1例局部复发和1例远处复发。B组5y-RFS和10y-RFS分别为95.3%[88.1，98.2]和89.0%[79.9，94.1]。C组33例复发，其中局部复发17例，远处复发10例，两种均复发有6例。7例晚期复发，其中6例局部复发，1例同时发生两种类型的复发。C组的5y-RFS和10y-RFS分别为86.5％[81.2，90.3]和79.7％[73.6，84.5]。D组复发45例，其中局部复发17例，远处复发13例，两种均复发11例。4例晚期复发，包括3例局部复发，1例远处复发。D组的5y-RFS和10y-RFS分别为75.5％[68.9，80.9]和66.1％[58.9，72.3]。四组之间的RFS曲线有显著差异（图3B）。A B组的5y-RFS和10y-RFS分别为95.9％[90.3，98.3]和90.5％[83.5，94.6]。C D组的5y-RFS和10y-RFS为81.3％[77.2，84.7]和73.2％[68.6，77.3]。这两组之间的RFS曲线差异显著（图3C，p=0.0003）。C D组与A B组的HR为2.744[1.545，4.875]。在经年龄(<70岁和≥70岁)和性别调整的多变量分析中，HR为2.564[1.441，4.562]。
图3 无复发生存曲线
虚线代表95％的置信度极限。图3A，所有病例10年RFS为77.1％。图3B，A组10年RFS为94.0％，B组为89.0％，C组为79.7％，D组为66.1％。每组的RFS曲线显示出统计学显著性差异（p<0.0001）。图3C，每个组合组的RFS曲线显示出统计学上的显著差异（A B组：肿瘤大小≤3cm和CTR≤0.5，C D组：肿瘤大小≤3cm和CTR> 0.5，p=0.0003）
早期和晚期复发频率与肿瘤大小和CTR相关
复发的累积发生率曲线如图4A所示。A组术后5年累计复发率[95%CI]为0%，B组为2.3%[0.4，7.4]，C组为11.7%[7.9，16.4]，D组为20.5%[15.2，26.4]。术后10年，A组为0%，B组为4.9%[1.6，11.1]，C组为14.7%[10.3，19.7]，D组为22.5%[17.0，28.6]。
手术后5年内，A组无复发（35例），B组2例（86例），C组26例（222例），D组41例（200例）。四个组的比较显示，CTR较高的亚组复发率更高。图4B显示了10年内根据肿瘤大小和CTR复发病例的分布情况。所有复发病例的肿瘤大小均≥1cm，并且大多数CTR为1。CTR>0.5的患者尤其是CTR>0.8的患者更常见复发。较高的CTR往往与较高的复发率相关。
术后5年以上，A组无复发，B组2例，C组7例，D组4例。13例中10例为局部复发。图4C显示了术后5年或更长时间根据肿瘤大小和CTR复发率的分布情况。所有复发患者的肿瘤大小均大于1.5cm，但复发比例与肿瘤大小无关。大多数晚期复发病例的CTR较高。
图4 根据大小和CTR在四组中的复发频率
虚线表示95%的置信极限。图4A：4组的累积复发发生率曲线。(Gray检验p<0.0001)。图4B：术后5年内复发69例。蓝色圆圈表示复发病例。CTR=1的病例有很大重叠。图4C：5年后复发13例。红色三角形表示复发病例。大多数晚期复发病例CTR较高，但也有部分存在CTR较低的病例。
讨论
这是对日本临床T1N0肺癌患者进行肺叶切除术后10年长期随访的首次前瞻性试验。这项研究显示了肺叶切除术后的长期预后结果以及导致复发的特征。对肿瘤大小为≤2cm、CTR≤0.25的患者的随访数据显示，术后10年以上无复发。肿瘤大小≤3cm，CTR≤0.5的患者预后良好。就肺叶切除术后10年OS率而言，肿瘤大小≤2cm和CTR≤0.25的患者和肿瘤大小2-3cm和CTR≤0.5的患者有相似的良好结果(图5)。这表明这些患者可能适合亚肺叶切除术。
图5 临床T1N01肺癌患者肺叶切除术后的长期生存结果。A组肿瘤大小≤2cm、CTR<0.25和B组肿瘤大小≤3cm、CTR<0.5的10年OS都显示出预后的良好。对于CTR>0.5的肿瘤，>2cm者比<2cm者预后差。
肿瘤大小≤2cm，CTR≤0.25的患者随访10年无复发。对于这种小肿瘤，容易进行大楔形切除。根据JCOG0201随访5年预后良好的结果，一项前瞻性临床研究(JCOG0804/WJOG4507L)证实了大楔形切除术的疗效。该试验还计划进行为期10年的随访。
另一方面，肿瘤大小在2-3cm，CTR在0.25-0.5之间的肺癌患者的长期预后(4例复发，3.3%)与肿瘤大小2cm，CTR 0.25的肺癌患者的远期预后几乎相同。这一良好的预测结果与之前的一项研究结果一致。在这4例复发患者中，2例死于伴有远处和纵隔淋巴结转移的肺癌。另外2例有肺转移，但在随访结束时仍存活。由于他们在复发后存活了很长一段时间，因此不能排除第二次原发性肺癌的可能性。符合这一定义并接受肺叶切除术的患者获得了相当好的预后。因此，考虑到其肿瘤侵袭性较小，符合标准，这些患者可能不需要进行肺叶切除术。对于大至3cm的肿瘤，比起大至2cm的肿瘤，更难获得足够的手术切缘。因此，如果获得足够的手术切缘，肺段切除术可能是一种合适的手术方式。JCOG1211试验正在进行中，以确认肺段切除术对这一人群的安全性和有效性，主要分析报告计划在2020年公布。
CTR>0.5的患者复发率明显高于≤0.5的患者。在肿瘤大小≤2cm、CTR> 0.5的患者队列中，一项III期临床试验正在进行中，以确认肺段切除术与肺叶切除术相比的非劣效性(JCOG0802/WJOG4607L)。肿瘤大小>2cm和CTR>0.5与复发有关，对这种大小的肿瘤不宜行亚肺叶切除。
在JCOG0201研究中，仅在病理I期的长期预后进行了检查，结果显示血管和/或胸膜浸润阳性的患者往往预后较差。术前≤为2cm、CTR<0.25的肿瘤几乎可以排除血管和(或)胸膜浸润阳性，所以本组预后明显良好。另一方面，≤2cm、CTR>0.5的肿瘤易复发。在CALBG140503中，一项多机构的3期研究比较了肺叶切除和亚肺叶切除对大小≤2cm的肿瘤，仅肿瘤总大小，而不是实变大小，作为分配因素。这可能会影响手术后的结果，临床试验的结果需要仔细解释。
通常情况下，大多数复发病例发生在术后5年内，因此术后随访期通常长达5年。然而，术后5年以上仍有复发风险，据报道复发率为4.8%-18%。在这项研究中，在至少接受过肺叶切除术的临床IA期肺癌患者中，术后5年或5年以上的晚期复发病例占所有复发病例的15.9%。在评估肺癌治疗的疗效时，需要仔细考虑随访时间。
我们的研究结果提示，从远期预后的角度出发，术前评估CTR以评估肿瘤的恶性潜能将有助于选择叶下切除术的手术方案。JCOG肺癌小组正在进行的临床试验预计将在未来几年提供进一步的澄清。
局限性
手术后很难区分继发性肺癌的肺转移和新出现的肺结节。在一些单发肺结节的患者中，切除此类病变并进行病理诊断以区分它们。然而，在同一病理类型的情况下，根据每个机构的临床医生的判断，对复发或继发性肺癌进行最终评估。本报告中的一些复发数据是估计的复发率，而不是真实的复发率。
结论
从肺叶切除术后10年的随访中，没有发现放射学定义为≤2cm且CTR≤0.25的肺癌复发。肿瘤大小≤3cm，CTR≤0.5，也具有良好的预后。如果在一项正在进行的JCOG试验（预计于2020年进行报道）中证实肺段切除术与肺叶切除术相比预后相似，那么肺段切除术将被纳入这一人群的标准治疗方案。