科普 | 世界上第一种“神药”：磺胺类药物
在二十世纪的二三十年代，普通的细菌感染在欧洲和美国非常猖獗。当时的葡萄球菌和链球菌感染都是非常可怕的，即使是轻微的划伤和擦伤都可能是致命的。一提到抗菌类药物，大家第一个想到的一定是青霉素，因为它被认为是二战晚期的“救命药”，帮助盟军赢得了第二次世界大战。实际上在此之前，是磺胺类药物开启“抗菌药时代”。磺胺类药物的发展离不开德国病理学家与细菌学家Gerhard Domagk（格哈德·多马克）的功劳。
Domagk于1895年10月30日出生在Lagow，一个位于德国勃兰登堡的美丽小镇。当1914年第一次世界大战爆发时，14岁的Domagk是基尔的一名医学院学生，他主动入伍，并于秋天参加了伊普尔的第一战，期间他的腿被炸伤。康复后，他回到战场医院担任医疗助理，当时德军正面临霍乱、斑疹伤寒和其他传染病，而手术后，往往还会发生严重的细菌感染，他目睹了大量士兵因此失去了生命，因此发誓要尽一切可能治愈这些感染。
战争结束后，Domagk回到基尔继续他的医学研究，毕业后去了法本公司拜耳实验室进行病理学研究。他希望寻找对链球菌感染有效的分子，为此测试了数百种化合物，经过5年的工作，在1932年下半年，他发现一种染料化合物KL730虽然对试管中的细菌（体外）无效，但却能很好地抵抗小鼠（体内）的链球菌感染，该化合物也就是后来大名鼎鼎的百浪多息（Prontosil）。百浪多息最初是Paul Ehrlich合成的，然而他痴迷于为细胞染色，并不关注生物活性。法本公司于同年的圣诞节便申请了专利，并于1934年底获得专利并开始使用。
Domagk大概没有想到他的第一个“试药人“居然是自己的女儿。1935年他六岁的女儿跌落在家里的楼梯上，手里拿的针头扎入手腕导致手腕断裂，尽管外科手术摘除了针头，但链球菌感染仍通过她的手臂扩散。当时的大夫建议截肢，但杜马克坚决拒绝。危急关头，他拿出还没有做过临床试验的百浪多息给女儿进行了治疗。幸运的是，女儿的烧退了并完全康复了，但是作为染料的百浪多息也在女孩身上留下了红色的印记。
Domagk随后发表了有关百浪多息的第一篇论文，引起了很大的轰动，并在欧洲大部分地区进行了大规模的临床实验。英国科学家将其用于患有脓毒症的患者，发现死亡率从超过20％下降到4％。1936年，时任美国总统罗斯福之子22岁的富兰克林·罗斯福因化脓性咽喉炎病倒，当时该病并没有特效药，医生抱着试试看的态度使用了百浪多息，成功地治愈了小富兰克林，这把百浪多息和磺胺类药物带入了美国公众的视线。
就这样，百浪多息成了世界上第一种商品化的合成抗菌药，Domagk因此发现获得了诺贝尔生理学奖。不过却由于纳粹政权的强迫而无法领奖，后来遭盖世太保逮捕。这是由于先前一名纳粹批判者卡尔·冯·奥西茨基（Carl von Ossietzky）获诺贝尔和平奖，使当时的德国政府制定了不允许接受诺贝尔奖的法律。所以直到战后的1947年，Domagk才正式接受了诺贝尔奖牌，然而他的奖金却被重新分派了。
在1935年11月6日至11月8日的三天内，法国巴斯德研究所的丹尼尔·博维特（Daniel Bovet）的研究小组发现，人体肠道中的酶将百浪多息转化为4-氨基苯磺酰胺，该分子在体外和体内均具有抗菌活性，而在细菌培养物中没有检测到分解百浪多息的酶，这解释了之前百浪多息为何在体外无活性的原因。磺胺不会使患者的皮肤变红，而且要便宜得多。
百浪多息体内转化为磺胺的反应
磺胺是由保罗·盖尔莫（Paul Gelmo）在其博士研究过程中于1908年在维也纳首次制备，并申请了专利，然而该专利在Bovet的团队发现磺胺的抗菌作用时已过期。磺胺可以很容易地由苯胺分四个步骤制得。首先将苯胺乙酰化，以保护易氧化的胺基，然后用氯磺酸磺化后，加入氨以产生磺酰胺基团，最后用稀盐酸煮沸可除去保护基乙酰基，该保护基比磺酰胺基更容易水解，低廉的成本使磺胺类药物取得了巨大的成功。
磺胺的合成路线
但在1937年发生了一次严重错误。一位在制药公司工作的美国科学家将药物溶解在二甘醇中，加入一种染料和覆盆子的香料，创造了一种所谓的“磺胺长生不老药”。他们没有进行任何动物实验和毒性分析，便将其作为一种治疗咽部链球菌感染的药物推向市场的，结果造成107人死亡，大多数为儿童。公众的强烈抗议导致1938年《联邦食品、药品和化妆品法案》的诞生，要求在在推出新药之前，制造商要证明其产品是安全的。
当时的《联邦食品、药品和化妆品法案》和磺胺长生不老药
磺胺的作用机理由唐纳德·伍兹（Donald Woods）于1940年在牛津大学阐明。他发现对氨基苯甲酸（PABA）阻止了磺胺的抗菌作用，并指出这两个分子具有非常相似的结构。PABA被细菌用来制造二氢叶酸，进而合成叶酸，是许多生物分子的重要前体，包括构成DNA所必需的嘌呤碱基，对细菌的生存至关重要。磺胺是二氢叶酸合成酶的拮抗剂，能够阻止其利用PABA合成二氢叶酸，因此抑制了细菌的繁殖和生长。而人类是通过食物摄取叶酸，而不是通过二氢叶酸进行合成，这就是为什么磺胺对人类安全的原因。
磺胺 对氨基苯甲酸
据悉，第二次世界大战期间，每个美军士兵都装有磺胺粉和绷带的急救袋。每当有人受伤时，将磺胺粉撒到伤口上防止感染，为降低士兵死亡率做了不小的贡献。
作战的医务人员和磺胺治疗外伤
3、磺胺类药物的发展
化学家合成了大量的磺酰胺，以寻找比4-氨基苯磺酰胺更好的药物，其中最著名的是来自Dagenham实验室的May和Baker生产的M&B 693（磺胺吡啶）。1937年10月的一天，有人在实验室的架子上发现了一瓶2-氨基吡啶，决定制造它的衍生物磺酰胺，并在1937年11月2日合成了后来被称为M&B 693的物质。Lionel Whitby在医院进行了人体试验，用M&B 693治疗100例大叶性肺炎患者，死亡率从78％降低到8％。磺胺吡啶于1938年10月上市，May和Baker授权默克公司在美国生产，它成为肺炎的首选治疗方法，仅在美国一年就挽救了33000例肺炎患者的生命。随后出现了其他药物，如磺胺噻唑（M&B 760）和磺胺嘧啶，其中磺胺嘧啶的银盐已用于烧伤膏中。
磺胺吡啶 磺胺噻唑
磺胺嘧啶
磺胺类药物还拯救过英国首相温斯顿·丘吉尔的命，丘吉尔在1943的德黑兰会议上，会见了美国总统罗斯福和苏联共产党中央委员会总书记斯大林，商讨针对纳粹德国战争的最终战略。然而他途中在寒冷的飞机场等了一个小时，随后高烧不退，肺部发炎。随后他服用了抗生素与“M&B”系列的磺胺类药物，病情迅速好转。
斯大林、罗斯福和丘吉尔
后来，随着青霉素等新抗菌药的不断出现，加上磺胺类药物本身的不良反应较多，且耐药性增加等原因而被一点点取代。尽管如此，磺胺类药物是第一个被广泛使用且成功的化学疗法实例，为后续发展新型抗菌药物提供了宝贵的思路。
作者：LJH 校稿：WGQ