通过几个问题学习麻醉药与抗抑郁药的关系（一）
思
考题？
1 服用单胺氧化酶抑制剂患者的麻醉注意事项
A 给予麻黄素可能会引起患者出现高血压危象
B 围术期停止服用该类药物可能会导致患者病情复发
C 若需要使用阿片类药物，宜选择哌替啶
D 若患者出现低血压，可以给予静脉输液及谨慎使用去氧肾上腺素治疗
2 选择性五羟色胺再摄取抑制剂
A 可能会导致患者出现胃肠道反应
B 可能会降低华法林、苯妥英钠等其它药物的血药浓度
C 可用于治疗抑郁症、恐慌症及强迫症
D 其副作用较三环类抗抑郁药少
3 三环类抗抑郁药
A 术前需停止服用该类药物以防止其与麻醉药相互作用
B 若与选择性五羟色胺再摄取抑制剂同时使用可能会导致患者出现五羟色胺综合症
C 常常会引起患者口干及体位性低血压
D 蛋白结合率高
上面问题的答案应该是：
1. A对B错C错D对
2. A对B错C对D对
3. A错B对C对D对
你的回答怎么样？下面让我们来学习一下“麻醉药与抗抑郁药的关系”，希望能引起大家在临床工作中对于这方面问题的关注。
“
抑郁症是一种很常见的疾病，其发病率约为10%~20%。很多手术患者都会服用一些抗抑郁药，因此麻醉医生必须熟悉其与麻醉药可能会发生的相互作用。抗抑郁药分为4类：三环类抗抑郁药、选择性五羟色胺再摄取抑制剂、非典型类药物及单胺氧化酶抑制剂。锂也偶尔被用于治疗抑郁症，但更常作为一种情绪稳定剂用于双相情感障碍患者的治疗，这部分内容我们将在下一级教程再讨论。在讨论各类抗抑郁药之前，更为重要的是我们必须考虑若围术期患者停止服用该类药物可能会出现的哪些问题。
”
停药综合征
突然停止服用任何一类抗抑郁药均会导致患者出现一系列临床症状，即大家所熟知的停药综合征。常见症状包括呕吐、腹痛及腹泻、睡眠障碍（失眠、多梦及噩梦），躯体症状（出汗、昏睡及头痛）和情感障碍（情绪低落、焦虑及易怒）。患者出现这些症状时应该与抑郁症复发鉴别开来，停药综合征通常在患者停药几天内突然出现，持续时间短（几天至三周）并且在患者再次服用抗抑郁药后症状消失。而抑郁症复发时，患者症状通常是逐渐发展起来的，呈现一种慢性病程，一般不会在第一周内即显现。所以我们要渐进性停药（在几周内）以避免出现停药综合征。除单胺氧化酶抑制剂（见下节）外，围术期其它类抗抑郁药均应继续服用。
三环类抗抑郁药（TCAs）
三环类抗抑郁药曾经是抑郁症的标准治疗用药，现已基本被选择性五羟色胺再摄取抑制剂所取代。它也常常被用于治疗慢性疼痛及夜尿。代表药有阿米替林、去甲替林、丙米嗪及多塞平。
三环类抗抑郁药主要是通过竞争性抑制突触间隙内去甲肾上腺素及五羟色胺的再摄取，从而使突触间隙内这些递质浓度增高来发挥作用。通常需要给药2~3周后才能见效。这类药也能同时阻滞毒蕈碱受体、组胺受体及α-肾上腺素能受体，因此其副作用也很常见，包括口干、视觉模糊、尿潴留、便秘（胆碱能受体被阻滞）、体位性低血压（α-肾上腺素能被阻滞）及镇静状态（三类受体均被阻滞）。三环类抗抑郁药蛋白结合率高，因此当其与一些竞争性药物（如华法林、地高辛及阿司匹林）合用时其效能增强，主要经肝代谢生成活性代谢产物。
过量使用TCAs有很大毒性。心血管副作用包括QT间期延长的窦性心动过速、较低剂量时引起宽QRS综合征及高血压，逐渐发展的室性心律失常和高剂量时导致的难复性低血压。中枢神经系统副作用初期常表现为激动导致的焦虑、谵妄及惊厥，较高剂量时出现抑郁，昏迷及呼吸抑制。其抗胆碱能效应也很突出。治疗主要是对症支持，往往需要重症监护。
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服用TCA患者的麻醉
围术期必须继续服用TCAs以防止患者出现停药综合征或抑郁症状加重，但由于它会增加患者对儿茶酚胺类药物的敏感性，所以需要密切观察以防止出现副作用。拟交感神经药（如去甲肾上腺素、肾上腺素）会引起患者出现高血压及心律失常，间接作用的拟交感神经药（如麻黄素、间羟胺）也不能用，使用泮库溴铵及氯胺酮等一些已知的会增加血液循环中儿茶酚胺浓度的药物时也要小心。服用TCAs的患者在自主呼吸吸入挥发性麻醉药（尤其是氟烷）并出现高碳酸血症时可能会出现室性心律失常。TCAs会增强患者术中对抗胆碱能药物如阿托品的反应，因这些药物能透过血脑屏障，可引起患者术后意识模糊。
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圣约翰草（贯叶连翘）
这种草药广泛应用于心境障碍患者的治疗，其对轻度抑郁症也有一定的疗效。圣约翰草提取物包含几种与TCAs结构类似的生物碱可以诱导细胞色素P450酶，从而加速华法林、地高辛、茶碱及口服避孕药等多种药物的代谢。
选择性五羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）
在英国，SSRIs是最常见的用于治疗抑郁症的处方药，通常也用于治疗恐慌症及强迫症。代表药有氟西汀、帕罗西汀及舍曲林。像TCAs一样，其抗抑郁效果需2-3周才显现出来。SSRIs主要通过抑制神经元对突触间隙5-HT的再摄取而发挥作用，其突出优点是相比TCAs不良反应大大减少。本类药物很少引起镇静作用，抗胆碱能效应甚微，极少导致心血管副作用（偶尔会引起心动过缓），即使过量使用其安全性也优于TCAs。使用该类药物时往往会伴随一些胃肠道不良反应（恶心、呕吐和腹泻或便秘）及中枢神经系统不良反应（睡眠障碍、激动、震颤、头痛及性功能障碍），但大部分症状表现轻微而短暂。高剂量使用SSRIs时可使血小板聚集减少，当与NASIDs合用时会增加手术出血量。它们还可以抑制细胞色素P450酶，从而升高华法林、茶碱、苯妥因钠、苯二氮卓类药及TCAs等的血药浓度。此外，使用SSRIs也可能会导致患者出现抗利尿激素分泌不当综合征。
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五羟色胺综合征
这是由患者脑干及脊髓突触间隙内五羟色胺浓度过高而引起的一种具有潜在致命性的毒性反应，主要是因药物的相互作用导致五羟色胺活性增强而引起，大部分病例起源于药物过量中毒，但在正常使用剂量范围内也可导致患者出现该综合征。最常见于SSRIs与单胺氧化酶抑制剂合用及使用其它具有五羟色胺活性的药物如TCAs、哌替啶、曲马多和右美沙芬。过量使用SSRIs也会引起患者发生五羟色胺综合征。临床表现为行为改变（激动及精神混乱），体动增加（肌肉强直、反射亢进及肌阵挛）和自主神经功能紊乱（高热、心动过速、血压不稳定及腹泻）、惊厥、横纹肌溶解、肾衰、心律失常、昏迷甚至死亡。类似于抗精神病药恶性综合征。治疗主要是对症支持，往往需要重症监护。
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服用SSRIs患者的麻醉
围术期必须继续服用SSRIs以防止患者出现停药综合征。考虑到特别是老年患者可能会出现抗利尿激素分泌异常综合征，应避免使用其它会影响血清素水平的药物如哌替啶、曲马多、喷他佐辛及右美沙芬。
非典型抗抑郁药
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文拉法辛
使用低剂量文拉法辛时其作用类似于SSRIs，主要是抑制五羟色胺的再摄取，而使用高剂量（225毫克以上）时会同时抑制去甲肾上腺素的再摄取。与TCAs不同的是文拉法辛并不作用于α-1受体、胆碱能受体及组胺受体。该药可引起剂量依赖性高血压。尽管文拉法辛可能会增强华法林的抗凝血活性，但因为该药并不作用于细胞色素P450酶系，所以很少与其它药物发生相互作用。
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米他扎平
使用低剂量文拉法辛时其作用类似于SSRIs，主要是抑制五羟色胺的再摄取，而使用高剂量（225毫克以上）时会同时抑制去甲肾上腺素的再摄取。与TCAs不同的是文拉法辛并不作用于α-1受体、胆碱能受体及组胺受体。该药可引起剂量依赖性高血压。尽管文拉法辛可能会增强华法林的抗凝血活性，但因为该药并不作用于细胞色素P450酶系，所以很少与其它药物发生相互作用。
单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）
MAOIs于20世纪50年代引进，是第一类用于治疗抑郁症的药物。由于其不良反应发生率高因而现基本只用于顽固性抑郁症的治疗。MAOIs通过抑制中枢及外周神经系统线粒体外膜上的单胺氧化酶及灭活单胺类神经递质而发挥作用，其抗抑郁效应主要通过增加胺能神经递质浓度来实现。单胺氧化酶分MAO-A及MAO-B二种同工酶，分别具有不同的性能。MAO-A主要作用于五羟色胺、去甲肾上腺素及肾上腺素，是人类大脑中主要的单胺氧化酶。MAO-B选择性代谢非极性芳香族胺类如苯乙胺及甲基组胺，是构成单胺氧化酶75%的活性成分，主要分布于胃肠道、血小板及其它大部分非神经细胞。酪胺（一种去甲肾上腺素前体，主要存在于奶酪及其它食物中）和多巴胺是构成MAO-A及MAO-B的基质。现今有二代单胺氧化酶抑制剂，第一代药非选择性不可逆地阻断二种类型的单胺氧化酶，新一代单胺氧化酶抑制剂能可逆性阻断MAO-A。司来吉兰，一种治疗帕金森的药物，属于选择性MAO-B抑制剂。
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非选择性不可逆的单胺氧化酶抑制剂
这种药分二种类型：肼类如苯乙肼和异卡波肼及非肼类如反苯环丙胺，它们均能与单胺氧化酶共价结合从而使其永久失活。经任何一种单胺氧化酶代谢的非神经递质类物质均可促进高血压危象的发生。如酪胺即属于此类，其广泛存在于奶酪、腌制青鱼、肉汁、鸡肝及巧克力等食物中，经由肝脏单胺氧化酶灭活。此外，使用间接作用的拟交感神经类药物如麻黄素、间羟胺，会大量取代神经递质囊泡内去甲肾上腺素从而引发致死性高血压反应。单胺氧化酶主要通过新酶的生成而恢复活性，这需要2-3周的时间，在此阶段患者的代谢效应仍然受到影响。使用单胺氧化酶抑制剂的其它不良反应有镇静、视力模糊、直立性低血压及肝脏毒性，还会与阿片类药物发生相互作用（见下文）。
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可逆性MAO-A抑制剂（RIMAs）
吗氯贝胺是英国现有的唯一一种可用的RIMAs，其性能与那些老药有显著差异。它选择性地抑制MAO-A，因此患者对酪胺（主要经MAO-B代谢）的反应轻微从而不要求严格控制饮食，因其阻断效应具有可逆性且作用时间短（消除半衰期约2~4小时）所以停药24小时内MAO的活性即可恢复。吗氯贝胺无抗胆碱能效应及肝脏毒性，比那些经典的单胺氧化酶抑制剂更能被患者耐受。
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单胺氧化酶抑制剂与麻醉药的相互作用
阿片类药
单胺氧化酶抑制剂与阿片类药相互作用分为二种不同类型：
1. I型反应（兴奋型）只发生于同时被给予哌替啶或右美沙芬的患者，因为这二种药都会抑制五羟色胺的再摄取。临床表现为五羟色胺综合征：激动、头痛、高血压或低血压、肌肉强直、高热、惊厥甚至昏迷。虽然伍用RIMAs时不会诱发五羟色胺综合征，但对于这类患者哌替啶及右美沙芬仍为禁忌药。其它阿片类药如吗啡、芬太尼、阿芬太尼及瑞芬太尼与单胺氧化酶抑制剂合用时不会发生这类反应因而可以安全使用。
2. II型反应（抑制型）很罕见，主要是由MAOI抑制了肝药酶使阿片类药药效增强而引起，该作用可被纳洛酮所拮抗。
拟交感神经药
如前文所述，间接作用的拟交感神经药可能会促发具有潜在致命性的高血压危象，因此绝对禁忌与任何一种MAOI合用，这类反应常见于合用非肼类衍生物时，伍用吗氯贝胺也可能会诱发轻微症状。由于使用MAOIs的患者受体敏感性高度增强，因此伍用直接作用的拟交感神经药（肾上腺素、去甲肾上腺素和去氧肾上腺素）时应该滴定使用。
神经肌肉阻滞剂
苯乙肼可降低血浆胆碱酯酶浓度从而延长琥珀胆碱的作用时间，其它的MAOIs则无此作用。泮库溴铵会促进储存的去甲肾上腺素的释放因而要避免使用，其它的肌松药均可安全使用。
静脉诱导药
MAOIs可减少巴比妥类药物在肝脏的代谢，因而使用硫喷妥钠时剂量应减少。丙泊酚、氯胺酮及依托咪酯均可安全使用。
局部麻醉药
除了可卡因之外其它局麻药均可安全使用，但合用肾上腺素时要密切观察患者反应。若需同时使用血管收缩药，苯赖加压素是不错的选择。
总之，苯二氮卓类药、吸入麻醉药、抗胆碱能药及非甾体类抗炎药均可安全应用于正服用MAOIs的患者。
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围术期MAOIs的停用
很多麻醉指南都建议术前停止使用MAOIs至少2周以利于新的单胺氧化酶的生成，但这种做法会给患者带来二种非常危险的后果。突然停止服用MAOIs的几天之内患者即可出现停药综合征，虽然在停药第一周内患者的病情还不至于复发，但也是一个巨大的威胁，20%的患者在停用苯乙肼后二周内病情复发。吗氯贝胺可以在术前安全停用24小时。司来吉兰若每日使用量小于10毫克可以不必停药，因为在此剂量下不会与拟交感神经药发生相互作用，但此时不能使用哌替啶。
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服用MAOI患者的麻醉
对于接受择期手术的患者，术前是否需要停止使用MAOI应该事先由麻醉医生、精神病医生及患者相互讨论并根据患者个体情况来决定。尽管围术期继续使用MAOI有很大风险，但通过小心谨慎地实施麻醉仍然可以使这些风险最小化，主要是要平衡好病情复发和停药综合征之间的风险。如果要让患者停止使用MAOI，应尽量缩短停药时间，逐渐减量并请神经科医生定期评估患者病情。尽量避免后期取消手术，术后尽快恢复治疗。
如果患者需要继续服用MAOI，或者行急诊手术，应该参照以下步骤将风险降到最低：
（1）避免刺激交感神经—可以预先给予苯二氮卓类药
（2）确保患者血容量充足
（3）低血压时首选静脉输液治疗，谨慎辅用小剂量去氧肾上腺素（如10~20mcg）
（4）绝对禁止使用哌替啶及间接作用的交感神经类药
采取局部麻醉可以规避全麻的各种风险，但仍须密切观察患者，出现低血压时可以按照上述方案治疗。
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服用吗氯贝胺患者的麻醉
就算是急诊手术，都应该尽可能在术前停用吗氯贝胺24小时。如果做不到，就按照上述方法给予处理。它与其它药物的相互作用比较少见。
总结
l 围术期应继续服用选择性五羟色胺再摄取抑制剂和三环类抗抑郁药以避免出现停药综合征。
l 五羟色胺综合征具有潜在致命性，主要发生于给服用SSRIs的患者同时使用哌替啶或曲马多。
l 使用MAOIs的患者必须仔细制定治疗方案。
l 绝对禁止给正在服用MAOIs的患者使用哌替啶及间接作用的交感神经类药。
l 吗氯贝胺属可逆性的MAO-A抑制剂，比传统的MAOIAs安全性高。
作者：
H
Helen Bromhead，
Adrian Feeney
翻译：
文静
广东省中山市人民医院麻醉二科
审校：
赵一凡
中山大学附属孙逸仙纪念医院麻醉科
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