李单青教授：早期肺癌辅助靶向治疗的时代已经到来

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肺癌不再“一刀切”，辅助靶向治疗使更多患者受益

EGFR突变是肺癌最常见的基因类型，目前治疗方案首推高效低毒的TKI（酪氨酸激酶抑制剂）靶向治疗，相比化疗时代，靶向治疗提升了晚期肺癌患者的生存时间。随着近几年一些关于肺癌术后辅助靶向治疗的临床研究数据更新，辅助靶向治疗在肺癌治疗领域成为临床关注的焦点。

然而，EGFR-TKI在中早期（IA-IIIA）可手术肺癌患者中的研究却相对较少。ADAURA研究结果的公布，开启了早期肺癌术后辅助靶向治疗的新篇章，使得早期肺癌患者获益更多。“医学界”特邀北京协和医院胸外科主任李单青教授介绍肺癌术后靶向治疗以及ADAURA研究对于临床的意义。

早期肺癌“一刀切”时代已经过去

“此前，肺癌的治疗全凭手术切除，但无论如何提高手术技巧和模式，患者终究会达到平台期，远期生存和获益无法进一步提高。经过多年的摸索，我们发现对于肺癌早期的术后患者，接受辅助治疗是非常重要的。”李单青教授介绍，对于早期非小细胞肺癌（NSCLC），完全手术切除仍然是提高患者生存率的关键，且术后辅助治疗是外科根治性切除的重要组成部分。

当前，临床上常见的辅助治疗手段有化疗、放疗以及一些中医中药手段，但这些手段的副作用较大，很多患者无法耐受。

随着分子检测技术的不断发展，越来越多的靶向药物应运而生。“EGFR-TKI目前已经发展到第三代了，它也正在改变早期肺癌术后辅助治疗的格局。”

奥希替尼作为全球EGFR突变晚期患者一线治疗的王牌药，在FLAURA研究取得无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）双终点阳性结果后，继而开始在早期肺癌领域发力。

ADAURA研究展现早期肺癌辅助靶向治疗卓越疗效

“ADAURA研究是一项国际多中心、双盲、随机对照III期临床研究，我们中心也参与了该研究，ADAURA研究全球入组人数中亚裔人数占了60%以上，结果非常好，并提前两年结束。”李单青教授介绍道。ADAURA研究的全文已经发表在顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》上。

ADAURA研究的主要研究终点中位无病生存期（DFS）显著获益，2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布的数据显示，DFS的HR值为0.17（95%CI 0.11-0.26），P<0.0001。次要研究终点ⅠB-ⅢB期（T3N2，AJCC8）患者的中位DFS亦有显著获益，HR值从0.21更新为0.20（95%CI 0.14-0.30），p<0.0001。在2020年世界肺癌大会（WCLC）上，更新的次要研究终点ⅠB-ⅢB期（T3N2，AJCC8）患者的中位DFS有显著获益，既往接受过辅助化疗的患者HR值为0.16，未接受过化疗患者的HR值为0.23。这也是目前EGFR-TKI在肺癌治疗史上观察到的最低的HR值。

ADAURA研究表明，第三代TKI奥希替尼治疗ⅠB-ⅢB期（T3N2，AJCC8）EGFR突变阳性且接受完全切除术非小细胞肺癌患者有显著的DFS获益，且部分ⅠB-ⅢB期（T3N2，AJCC8）患者（接受过辅助化疗）的DFS HR值达到史无前例的0.16，将疾病进展或死亡风险降低84%，早期NSCLC更强的辅助靶向治疗方案初现端倪，奥希替尼或成最强术后辅助治疗方案。

NCCN指南历史首次推荐

基于该研究结果，2021年首版美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐，对于IB-IIIB期EGFR阳性NSCLC患者（接受过辅助化疗或不适合含铂双药辅助化疗）给予奥希替尼辅助靶向治疗。

2021NCCN NSCLC指南V1版

李单青教授表示，作为术后辅助治疗，奥希替尼的安全性是非常好的。在ADAURA研究中，既往是否辅助化疗在两组间的分布是均衡的，并且与以往研究和临床实践中观察到的使用情况一致。无论既往是否使用过辅助化疗，无论分期如何，后续使用奥希替尼辅助治疗，均有显著统计学意义和临床意义的DFS获益，展现了奥希替尼全方位获益的优异成绩。

“既往TKI的使用往往用在患者手术后，先辅助化疗或放疗，然后序贯TKI药物，经过ADAURA研究验证后，我们发现将TKI直接用于术后辅助治疗，疗效依然非常好。”李单青教授认为，如果可以将奥希替尼直接用于早期NSCLC患者术后，患者将避免遭遇化疗和放疗带来的副作用，未来在肺癌辅助治疗上，奥希替尼有望代替化疗。

锦上添花，穿过血脑屏障

“奥希替尼能够很好地穿过血脑屏障，到达脑部发挥作用，而且奥希替尼能改善存在中枢神经系统（CNS）转移患者的预后。NCCN发布的2020第三版中枢神经系统肿瘤指南中，建议奥希替尼作为伴有脑转移的EGFR T790M突变NSCLC患者的治疗药物，推荐级别优于一代EGFR-TKI。作为术后辅助治疗，它依然可以达到这样的疗效。”李单青教授介绍，通过ADAURA研究，可以看到，术后接受奥希替尼的患者，各器官发生肿瘤复发的频率均明显下降，包括脑部，这表明奥希替尼能很好的预防EGFR突变患者术后脑部病灶复发，为这些患者取得长期预后提供保障。

在临床工作中，李单青教授发现，奥希替尼可有效穿透血脑屏障，具有较高的CNS活性，且针对CNS转移NSCLC患者能发挥显著疗效。基于此，李单青教授表示，未来研究的探索方向可将奥希替尼与神经外科治疗或放射治疗结合作为NSCLC的辅助治疗模式，进一步扩大奥希替尼在CNS转移患者中的适用性，以期造福更多患者。

专家简介

李单青教授

北京协和医院胸外科主任

主任医师 博士研究生导师

中华医学会胸心血管外科学会委员

中国医疗保健国际交流促进会胸外科分会副主任委员

中国医师协会胸外科分会常务委员

中国医师协会胸外科医师分会微创外科专家委员会委员

中国医师协会胸外科医师分会食管外科专家委员会委员

中华医学会胸心血管外科学会肺癌学组委员

中华医学会北京胸外科学会副主任委员

中国医师协会胸外科北京分会常务理事

中国医疗保健国际交流促进会胸外科分会胸部神经内分泌肿瘤学组组长

北京医学会胸外科分会肺癌专业组副组长

中华医学会医疗鉴定专家

北京医师协会转化医学专业专家委员会委员

参考文献：

[1]Wu Y, Tsuboi M,He J, et al. EGFR Osimertinib in Resected-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. NEngl J Med, 2020, 383: 1711-1723.

[2]NCCN clinical practice guidelines inOncology: Central Nervous System Cancers（2021.V1）