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Identification of pleiotropic genes between risk factors of stroke by multivariate metaCCA analysis通过metaCCA分析来鉴定中风危险因素之间的多效性基因

一.研究背景

中风是一种临床综合征，中风易感性可能受到许多心血管因素的影响，包括心房纤颤（AF），高血压（HBP），冠状动脉疾病（CAD）和心力衰竭（HF）以及代谢性疾病。研究这些危险因素的共同发病机制可能对中风预防和临床干预有益。

全基因组关联分析（GWAS）已检测到与中风相关的20多个显著遗传位点，例如ALDH2，ZFHX3，PITX2，HDAC9，TSPAN2，FOXF2。但是单位点分析的GWAS忽略了不同表型之间的相关信息,因此不能有效识别复杂疾病中的罕见变异｡所以在本篇文章中，作者利用MetaCCA方法，对GWAS的汇总统计结果进行分析,以探讨多个疾病表型与基因型之间的关系,从而为研究疾病的发病机制提供依据｡

二.分析流程

三.结果解读

1.数据处理

作者下载了中风相关的七个GWAS数据集（房颤AF、高血压HBP、冠状动脉疾病CAD、心衰HF、BMI、胆固醇水平、糖尿病）。

表1.从GWAS下载数据集的详细信息

然后作者利用plink软件基于LD信息过滤SNP。接着将过滤得到的SNP注释为其相应的基因。然后接着进行metaCCA分析。

MetaCCA也称Summarystatistics based multival rate meta analysis of genome wideassociation studiesusing canonical correlation analysis，是利用典型相关分析（canonical correl ationanalysis,CCA）的原理，对GWAS的汇总统计结果进行分析,以探讨多个疾病表型与基因型之间的关系，从而为研究疾病的发病机制提供依据。MetaCCA可有效解决单位点分析的GWAS其忽略不同表型之间的相关信息,而不能有效识别复杂疾病中的罕见变异的难题。

2.通过metaCCA和VEGAS2分析鉴定多效性基因

作者通过metaCCA分析检测到107个与多种表型显著相关的基因。然后使用VEGAS2算法对该基因集进行了测试。通过该算法，作者在测试中鉴定出了20个显著基因（调整p值≤0.05）（表2）。

  • 发现了6个与AF相关的基因（ARHGAP32，MPPED2，SIK3，DOCK9，FUT8，SKAP1）；

  • 3个与BMI相关的基因（SKAP1，PVRL2，PLA2G6）；

  • 7个与HPB相关的基因（SIK3，PDE3A，DIAPH3，USP8，SPECC1，RAB8A，MACROD2）；

  • 4个与CAD相关的基因（SIK3，DOCK9，PVRL2，SMARCA4）；

  • 7个与T2D（2型糖尿病）相关的基因（MYRF，DENND5B，FUT8，SKAP1，GMIP，PVRL2，PLA2G6）；

  • 9个TC相关的基因（MYRF，SIK3，PDE3A，ZMYM2，NYNRIN，GMIP，PVRL2，SMARCA4，PLA2G6）；

  • 1个与HF相关的基因（ FUT8）。

表2.过metaCCA和VEGAS2分析鉴定的多效性基因

鉴定的20个多效性基因中的7个（USP8，SPECC1，RAB8A，ZMYM2，DOCK9，FUT8，PLA2G6）之前从未被报道与上述所包含的任何性状相关，属于新鉴定出的基因。上述结果也表明，这些基因可能与中风的几种危险因素有关联，而且可能通过调节下游信号通路来调控中风的发生。

3.鉴定的多效基因的生物学解释

为了进一步了解由metaCCA鉴定的多效性基因调控的下游信号通路，作者基于网络工具Enrichr对metaCCA鉴定的107个基因进行了功能富集分析。结果表明，最常见的富集通路包括葡萄糖醛酸化，黄酮和脂质的代谢，这些代谢被称为中风的代谢危险因素（表3）。

表3.多效性基因的通路富集

为了可视化这些基因编码的蛋白质间的相互作用，作者通过STRING 11.0数据库对GO富集中包含的相同107个基因进行了PPI分析（图1）。

图1.多效性基因的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络

为了确定影响中风的潜在风险基因，作者挑选了在VEGAS2测试中证实与多个性状有关联的十个基因（PDE3A，DOCK9，SMARCA4，MYRF，GMIP，FUT8，SKAP1，PLA2G6，SIK3，PVRL2）。然后作者确定了与其中5个选定基因（PDE3A，SMARCA4，GMIP，FUT8，PLA2G6）有关的18条指向缺血性卒中的最短通路（图2A）。结果发现：SMARCA4是所包括基因组中几乎所有基因的驱动基因。SMARCA4可能会通过多种通路调控中风，包括配体依赖性核受体（BCL6，ETS2，HMGB1，HDAC9），转运蛋白（ABCA1，ALB），和其它分子（肌钙蛋白T，PLAT，TNNT2，NR3C1，NOS3）。

另外，作者确定了与其中5个选定基因（PDE3A，SKAPT，FUT8，SMARCA4，PLA2G6）有关的24条指向脑出血的最短通路（图2B）。在这些基因中，SMARCA4和PDE3A也通过多种中间因素影响结果。

（图中实线表示链接分子之间的直接关系（例如：蛋白质之间的相互作用）；而虚线表示间接关系（例如：抑制或激活））

图5.基因-性状的通路网络

小结

在这项研究中，作者将metaCCA方法应用于GWAS汇总统计数据中的7个缺血性和出血性中风的危险因素（AF，CAD，HBP，HF，BMI，TC和T2D），来检验这些因素之间的重叠的遗传关系，并鉴定中风的预测风险基因。首先作者进行了metaCCA分析，以鉴定可能影响中风的多种危险因素的多效基因，并提出了缺血性和出血性中风的几种潜在调控通路。

此研究也存在局限性：由于研究中缺乏个体水平的基因型数据，所以无法确定能被已鉴定基因所解释的变异性的比例。

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