【NCCN指南】免疫治疗不良反应处理策略第五篇
2018年3月，美国临床肿瘤协会（ASCO）和美国国家综合癌症网络（NCCN）联合发布了它们共同制定的《免疫检查点抑制剂治疗相关免疫相关不良事件管理指南》，该指南旨在帮助所有接受免疫检查点抑制剂治疗的患者。
本文旨在介绍免疫治疗出现胰腺不良反应、眼不良反应、心血管不良反应及骨骼肌肉不良反应时的处理策略。
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若为轻度，即≤3xULN淀粉酶和/或≤3xULN脂肪酶，如果只是单纯的酶升高而没有胰腺炎的证据，则继续免疫治疗；评估胰腺炎【临床评估（如果临床不怀疑胰腺炎的可能，则不必常规检测淀粉酶/脂肪酶）；考虑腹部强化CT；考虑MRCP】；如果有胰腺炎的证据，按照胰腺炎进行管理；考虑淀粉酶/脂肪酶升高的其他原因【炎症性肠病、肠易激综合征、肠梗阻、胃轻瘫、恶心/呕吐、用药、饮酒和/或糖尿病（DM）】。
若为中度（>3–5xULN淀粉酶和/或>3–5xULN脂肪酶）或重度（>5xULN淀粉酶和/或>5xULN脂肪酶），如果只是单纯的酶升高而没有胰腺炎的证据，则继续免疫治疗；评估胰腺炎【临床评估（如果临床不怀疑胰腺炎的可能，则不必常规检测淀粉酶/脂肪酶）；如果淀粉酶和/或脂肪酶持续中至重度升高，则腹部强化CT或MRCP（磁共振胰胆管造影）】；考虑淀粉酶/脂肪酶升高的其他原因【炎症性肠病、肠易激综合征、肠梗阻、胃轻瘫、恶心/呕吐、用药、饮酒和/或糖尿病（DM）】；如果有胰腺炎的证据，按照胰腺炎进行管理。
若为急性胰腺炎，则为具有急性胰腺炎症状体征者提供标准化的医疗护理，包括住院、积极的液体复苏和镇痛。胰腺炎的管理和随访应由胃肠病科/胰腺专科医师指导。评估胰腺炎的症状/体征；腹部强化CT；如果临床怀疑胰腺炎CT上却没有放射学证据，则考虑MRCP。
若胰腺炎为轻度，即具有下列任何一个特征：淀粉酶/脂肪酶升高>3×ULN或CT影像学结果或临床表现考虑胰腺炎。则考虑转诊至胃肠病科；按照淀粉酶/脂肪酶升高（无症状）管理。
若胰腺炎为中度，即具有以下三个特征中的两个：淀粉酶/脂肪酶升高>3×ULN±CT影像学表现±临床表现考虑胰腺炎。则暂停免疫治疗；接受泼尼松/甲强龙0.5-1mg/kg/天治疗（治疗直至症状改善至≤1级，然后在4-6周以上的时间逐渐减量）。
若胰腺炎为重度，即淀粉酶/脂肪酶升高±影像学表现±剧烈腹痛或呕吐及血流动力学不稳定。则永久停止免疫治疗；接受泼尼松/甲强龙1-2mg/kg/天治疗（治疗直至症状改善至≤1级，然后在4-6周以上的时间逐渐减量）。
眼部不良事件（AE）患者可出现以下任何症状：视力模糊/扭曲、盲点、色觉改变、畏光、触痛/疼痛、眼睑肿胀、眼球突出。巩膜外层炎可能与眼睛的红或紫色色变有关。葡萄膜炎可能与眼睛发红有关。由眼科或在眼科指导下进行视力测试，包括：每只眼睛的视力、色觉、瞳孔大小、形状和反应、红反射、眼底检查。
若出现葡萄膜炎，如果为轻度，则继续免疫治疗；人工泪液；咨询眼科。
若为前葡萄膜炎，则暂停免疫治疗；眼科急会诊；眼科指导的治疗包括眼用和全身性泼尼松/甲强龙治疗（治疗直至症状改善至≤1级，然后在4-6周以上的时间逐渐减量）。
若为后或全葡萄膜炎或20/200视力，则永久停止免疫治疗；眼科急会诊；眼科指导的治疗包括眼用和全身性泼尼松/甲强龙治疗（治疗直至症状改善至≤1级，然后在4-6周以上的时间逐渐减量；对于全葡萄膜炎，如果对大剂量全身类固醇耐药，可考虑加用英夫利昔单抗或抗代谢药，如甲氨蝶呤）。
若出现巩膜外层炎，如果为轻度，则继续免疫治疗；人工泪液；咨询眼科。
如果为20/40视力或更好，则暂停免疫治疗；眼科急会诊；眼科指导的治疗包括眼用和全身性泼尼松/甲强龙治疗（治疗直至症状改善至≤1级，然后在4-6周以上的时间逐渐减量）。
如果不到20/40或20/200视力，则永久停止免疫治疗；眼科急会诊；眼科指导的治疗包括眼用和全身性泼尼松/甲强龙治疗（治疗直至症状改善至≤1级，然后在4-6周以上的时间逐渐减量）。
心血管不良反应主要包括心肌炎、心包炎、心律失常、心室功能受损。立即请心脏内科会诊；进行心电图（ECG）检测；远程监测；检测心脏生物标志物（肌酸激酶和肌钙蛋白）；检测炎症生物标志物（ESR、CRP、WBC计数、心脏MRI）；评估其他原因：病毒滴度、超声心动图，如果症状严重，应进行活检。
若为重度，即心律失常、超声心动图发现明显异常而无低血压、心肌标志物超过ULN。则永久停止免疫治疗；考虑冲击量的甲强龙1g/天×3-5天，治疗直至心脏功能恢复到基线，然后在4-6周以上的时间逐渐减量；住院治疗。
若危及生命，即心律失常、血液动力学（低血压/心肌病）>3xULN。则永久停止免疫治疗；考虑冲击量的甲强龙1g/天×3-5天，治疗直至心脏功能恢复到基线，然后在4-6周以上的时间逐渐减量；如果使用类固醇在24小时内没有改善，考虑加用抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG），也可以考虑加用英夫利昔单抗；住院治疗。
炎性关节炎的临床症状为关节疼痛、肿胀；炎性症状：静止后僵硬、热敷改善。评估累及的关节数；功能评价；X线、关节超声或关节MRI。
若为轻度，即炎性关节炎程度轻微或仅1个关节受累。则继续免疫治疗；接受非甾体抗炎药（NSAIDs）治疗，如果NSAIDs无效，可考虑低剂量泼尼松10-20mg/d×4周，如果无改善，则按中度治疗；根据受累关节部位和数目，考虑关节内类固醇治疗。
若为中度，考虑暂停免疫治疗；接受泼尼松0.5mg/kg/天×4-6周治疗，如果没有改善则按重度治疗；如果第4周没有改善，强烈推荐风湿病科会诊。
若为重度，暂停或永久停止免疫治疗；接受泼尼松/甲强龙1mg/kg/天治疗，如果到第2周没有改善，则请风湿病科会诊，根据炎性关节炎的临床表型，考虑其他疾病修复型抗风湿性药。可选方案包括：英夫利昔单抗、甲氨蝶呤、托珠单抗、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、来氟米特、IVIG）。
不论是轻度、中度或重度，治疗后每4-6周进行连续风湿病检查±血沉检查、监测C反应蛋白。
肌痛是一种以肌肉或肌肉群引起的明显不适感为特征的病症；肌炎是一种以骨骼肌炎症和/或无力为特征的疾病。进行生化大组套（大生化）和肌酸激酶/醛缩酶水平检查。
若为轻度疼痛，则继续免疫治疗；连续监测醛缩酶/肌酸激酶；有指征时处理疼痛。
若为中度（中度疼痛伴有无力或肌酸激酶或醛缩酶升高；日常生活活动受限）或重度（对于肌痛，中度疼痛伴有无力；疼痛限制工具性日常生活活动；对于肌炎，疼痛伴有重度无力；日常生活活动受限），如果程度增加，暂停免疫治疗；肌肉MRI和EMG；接受泼尼松1-2mg/kg/天治疗；考虑肌肉活检，特别是在严重或难治性病例中；连续监测醛缩酶/肌酸激酶，直至症状消失或停止使用类固醇；有指征时处理疼痛；请风湿科会诊或请神经科会诊处理肌炎。
参考资料：
《免疫检查点抑制剂治疗相关免疫相关不良事件管理指南》
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