流感疫苗联合免疫治疗，竟然能1+1＞2！
肿瘤微环境是一个重要的屏障，它限制了肿瘤的免疫反应，也限制了目前可用的免疫疗法治疗癌症的有效性。肿瘤的免疫浸润，尤其是CD8+T细胞的免疫浸润，已被证明与增强免疫治疗反应和提高生存率相关。
存在免疫炎症(“热”)的肿瘤微环境表现出强大的抗原呈递和T细胞活化，促进肿瘤特异性CD8+T细胞功能的发展，可急性消灭癌细胞，产生全身肿瘤特异性免疫，并形成长期的抗肿瘤记忆反应。
然而，很大一部分患者存在免疫上“冷”的肿瘤微环境，该微环境要么缺乏免疫细胞浸润(“免疫沙漠”)，要么主要被抑制性调节细胞亚型浸润(包括调节性T细胞[Tregs]、调节性B细胞[Bregs]、骨髓来源的抑制细胞[MDSCs])。
通俗意义上讲，如果癌细胞周围有很多像T细胞、巨噬细胞这样的免疫细胞，那这个肿瘤就是“热”肿瘤，反之则是“冷”肿瘤。
“冷”或“热”肿瘤对目前的免疫治疗效果不一样，为了使免疫疗法起作用，肿瘤必须是“热”的，即必须包含可以被激活以攻击肿瘤的免疫细胞。
2020年1月，《PNAS》杂志上发表了一篇文章，文章论述了流感疫苗可诱导“冷“肿瘤变为“热”肿瘤，改变肿瘤微环境，增强机体免疫应答反应，识别并攻击肿瘤细胞。
流感疫苗抗肿瘤？
研究人员假设，与肿瘤在同一组织中的感染(即使病原体没有直接感染肿瘤细胞)会将免疫细胞转移到感染和肿瘤的“共享”部位，从而降低肿瘤生长，延长宿主生存。
为了验证这个假设，研究人员使用了与之前报告相同的肿瘤和感染模型。由于病毒活体感染有诸多不可控因素，试验换用灭活的流感病毒制成的疫苗进行。
研究发现将疫苗直接注射到小鼠皮肤黑色素瘤后，肿瘤生长开始变慢或缩小。注射后，免疫刺激细胞：树突状细胞比例增大，肿瘤细胞变“热”，CD8+T细胞增多，从而靶向识别并杀死肿瘤细胞。
为了确定研究的发现是否具有相应的临床相关性，研究人员调查了30000多名肺癌患者的流行病学结果，发现在肺癌过程中因流感病毒感染住院了1次或多次的患者表现出肺癌特异性死亡率和总死亡率降低，与小鼠模型观察结果一致。
基于流感疫苗直接作用于同组织的肿瘤细胞有一定的免疫疗效，研究人员又将试验进一步延伸，对于多重癌患者，若向体内的一处肿瘤注射流感疫苗，其他肿瘤是否也会发生免疫反应？
在转移性三阴性乳腺癌的小鼠模型中观察到了系统性反应，在瘤内仅向原发肿瘤内注射流感疫苗后，原发肿瘤的生长和肺部转移均降低了，提示肿瘤内注射流感疫苗的抗肿瘤结果不仅限于皮肤癌或非转移性肿瘤。
为了确定肿瘤内注射流感疫苗是否可以增强免疫治疗，将流感疫苗和PD-L1抑制剂联合使用。与单独使用流感疫苗或PD-L1抑制剂观察到的情况相比，在黑色素瘤模型中将PD-L1抑制剂联合流感疫苗治疗可进一步减少肿瘤的生长，这表明对这种免疫检查点抑制剂有反应（甚至部分反应）的患者可能会进一步受益于瘤内注射流感疫苗！
图注：流感疫苗联合PD-L1抑制剂明显降低肿瘤生长
基于流感疫苗在减少肿瘤生长方面的成功经验，并考虑到临床可用性，研究人员假设可以将市面上在售的季节性流感疫苗（FluVx）用于癌症免疫治疗。
为了评估瘤内FluVx注射对患者肿瘤的可能影响，研究人员在其自主开发的自体免疫重建患者源性异种移植（AIR-PDX）小鼠模型中进行了研究。AIR-PDX小鼠具有通过外科手术移植的患者肿瘤组织和从同一患者获得的外周血免疫细胞。
在该模型中，瘤内注射FluVx同样减少了患者来源的原发性肺肿瘤和患者来源的黑色素瘤淋巴结转移的生长，表明研究的发现可用于临床癌症治疗。
研究者选取了2017-2018年流感季的5种不同疫苗，其中4种均表现出了抗癌疗效。剩余的1种流感疫苗无法减缓肿瘤的生长，主要是因为其含有一种合成佐剂（免疫调节剂），抑制了淋巴细胞的增殖。若将佐剂移除，原本无效的流感疫苗也具有了抗癌疗效。
图注：5种流感疫苗疗效比较：疫苗名称、厂家、菌株、血凝素抗体、佐剂、载体、病毒灭活方式、溶剂
因此，必须特别注意疫苗的配制，某些佐剂可以提供更好的抗病原体保护作用，同时限制了疫苗提高抗肿瘤效果的能力。
本次研究除了证明通过肿瘤内注射流感疫苗可以减少肿瘤的生长外，还提供了证据，证明可以通过肿瘤内给药来提供针对未来活动性流感肺部感染的保护作用。
研究表明接受瘤内流感疫苗接种的患者可能会有多种临床益处，流感疫苗接种是至关重要的，既可以用作预防感染的手段，又可以用作癌症的免疫疗法。
参考资料：
https://www.pnas.org
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