激活免疫 战胜癌症: Tecentriq(肺癌)

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2016年10月,美国FDA批准阿特珠单抗用于治疗铂类化疗后疾病进展的NSCLC(非小细胞肺癌)。

2018年12月,美国FDA批准阿特珠单抗联合贝伐单抗、紫杉醇和卡铂,用于无EGFR或ALK突变的转移性非鳞状NSCLC的一线治疗。

2019年3月18日,美国 FDA批准阿特珠单抗联合卡铂和依托泊苷用于广泛期小细胞肺癌(SCLC)一线治疗。

商品名:Tecentriq

通用名:atezolizumab(阿特珠单抗)

厂家:罗氏

规格:840mg/14ml或1200mg/20ml

首次获批时间:2016年5月

NSCLC推荐剂量: 1200 mg每次,每3周静脉注射一次,每次60分钟以上。如果联合使用,则在化疗或使用其他抗肿瘤药物的同一天先使用阿特珠单抗。

SCLC推荐剂量: 840 mg每次,每三周静脉注射一次,每次60分钟以上,联合100 mg/m2紫杉醇结合蛋白。在每个28天的周期中,阿特珠单抗在第1天和第15天使用,紫杉醇结合蛋白在第1、8和15天使用。

01
非小细胞肺癌
转移性化疗初治的非鳞状非小细胞肺癌

临床数据

阿特珠单抗联合贝伐单抗、紫杉醇和卡铂的疗效在IMpower150 (NCT02366143)中进行了评估,对1202例转移性非鳞状非小细胞肺癌患者进行多中心、随机(1:1:1)、开放标签试验。

试验纳入了IV期非鳞状非小细胞肺癌患者,这些患者之前没有接受过转移性疾病化疗,不论PD-L1或t -效应基因(tGE)状况如何,如果合适的话,患者被允许之前接受过EGFR或ALK激酶抑制剂。所有患者ECOG评分为0或1。

随机分组按性别、肝转移灶的存在、肿瘤细胞(TC)和肿瘤浸润性免疫细胞(IC)上PD-L1表达情况进行分层:TC3和任何IC VS TC0/1/2和IC2/3 VS TC0/1/2和IC0/1。

患者被随机分为以下三个治疗组:

Arm A:阿特珠单抗1200 mg,紫杉醇175 mg/ m²或200 mg/ m²,卡铂AUC 6 mg/mL/min,每21天的第一天注射1次,最多4或6次。

Arm B:阿特珠单抗1200 mg,贝伐单抗15 mg/kg,紫杉醇175 mg/ m²或200 mg/ m²,卡铂AUC 6 mg/mL/min,每21天的第一天注射1次,最多4或6次。

Arm C:贝伐单抗15 mg/kg,紫杉醇175 mg/ m²或200 mg/ m²,卡铂AUC 6 mg/mL/min,每21天的第一天注射1次,最多4或6次。

本次试验主要观察指标为无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。

共纳入1202例患者,其中ITT-WT(无EGFR和ALK突变的意向治疗人群)1045例,包括tGE-WT(无EGFR和ALK突变且t-效应基因高表达人群)447例。中位年龄63岁,60%为男性。大部分患者为白人(82%),13%为亚洲人,10%为西班牙人,2%为黑人。亚洲人群(占研究人群的13%)接受的紫杉醇剂量为175 mg/m2,其余87%接受的紫杉醇剂量为200 mg/m2。大约14%的患者在基线时有肝转移,大多数患者以前或正在吸烟(80%)。ECOG的基线评分为0(43%)或1(57%)。PD-L1 表达为TC3和任意IC为12%,TC0/1/2和IC2/3为13%,TC0/1/2和IC0/1为75%。

试验结果表明,三组患者(Arm A VS Arm B VS Arm C)的中位总生存期(OS)为14.7个月 VS 19.2个月 VS 19.4个月,中位无进展生存期(PFS)为7.0个月 VS 8.5个月 VS 6.7个月,客观反应率(ORR)为42% VS 55% VS 43%,完全反应率(CR)为1% VS 4% VS 3%,部分反应率(PR)为41% VS 51% VS 40%,中位持续反应时间(DOR)为6.5个月 VS 10.8个月 VS 9.5个月。

不良反应

阿特珠单抗联合用药最常见的不良反应有:神经病变(56%)、疲劳/无力(50%)、脱发(48%)、肌痛(42%)、恶心(39%)、腹泻(33%)、便秘(30%)、食欲下降(29%)、关节痛(26%)、高血压(25%)、皮疹(23%)、咳嗽(20%)……

阿特珠单抗联合用药最常见的3~4级不良反应有:高血压(9%)、疲劳/无力(6%)、恶心(4%)、食欲下降(4%)、神经病变(3%)、肌痛(3%)、蛋白尿(3%)、皮疹(2%)、呕吐(2%)、鼻出血(1%)……

阿特珠单抗联合用药最常见的实验室异常数据有:贫血(83%)、高血糖(61%)、嗜中性白血球减少症(52%)、血尿素氮升高(52%)、淋巴细胞减少(48%)、低镁血症(42%)、低蛋白血症(40%)、AST升高(40%)、低钠血症(38%)、碱性磷酸酶增加(37%)、ALT升高(37%)、TSH升高(30%)……

阿特珠单抗联合用药最常见的3~4级实验室异常数据有:嗜中性白血球减少症(31%)、淋巴细胞减少(17%)、贫血(10%)、低钠血症(10%)、低钾血症(7%)、ALT升高(6%)、AST升高(4%)、低磷血症(4%)、低钙血症(3%)、低蛋白血症(3%)、高钾血症(3%)、低镁血症(2%)、碱性磷酸酶增加(2%)、肌酸酐增加(1%)……

以前治疗过的转移性非小细胞肺癌

临床数据

OAK(NCT02008227)是一项多中心、随机(1:1)、开放标签研究,试验对象为局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者,这些患者的病情在含铂治疗期间或之后有进展。随机分组按浸润免疫细胞(IC) PD-L1肿瘤表达、先前化疗方案的数量(1 VS 2)和组织学(鳞状细胞 VS 非鳞状细胞)进行分层。

患者随机分为两组,一组接受阿特珠单抗1200 mg,每3周静脉注射一次,直到出现不可耐受的毒性反应、影像学进展或临床进展;另一组接受紫杉醇75 mg/m2,每3周静脉注射一次,直到出现不可耐受的毒性反应或疾病进展。

主要疗效指标为前850例随机分组的患者的总生存期(OS),次要观察指标为所有患者(n=1225)的总生存期(OS)、客观反应率(ORR)、以及无进展生存期(PFS)。

前850例随机患者中位年龄64岁,47%≥65岁,61%是男性。70%是白人,21%是亚洲人,15%的患者现在吸烟,67%的患者曾经吸烟。37%的患者的基线ECOG评分为0,63%基线ECOG评分为1。94%的患者有转移性疾病,74%有非鳞状组织,75%以前只接受过一次铂类化疗方案,55%的患者有PD-L1表达肿瘤。

结果表明,两组试验(阿特珠单抗 VS 化疗组)中,前850名患者的中位OS为13.8个月 VS 9.6个月,所有患者(n=1225)的中位OS为13.3个月 VS 9.8个月。两组患者的中位PFS为2.8个月 VS 4.0个月,ORR为14% VS 13%,CR为1% VS 0.2%,PR为12% VS 13%,中位DOR为16.3个月 VS 6.3个月。

不良反应

阿特珠单抗组最常见的不良反应有:疲劳/无力(44%)、咳嗽(26%)、食欲下降(23%)、呼吸困难(22%)、肌痛(20%)、发热(18%)、恶心(18%)、便秘(18%)、腹泻(16%)、关节痛(12%)、皮疹(12%)。

阿特珠单抗组最常见的3~4级不良反应有:疲劳/无力(4%)、呼吸困难(2.8%)、肌痛(1.3%)、关节痛(0.5%)……

阿特珠单抗组最常见的实验室异常数据有:贫血(67%)、淋巴细胞减少(49%)、低蛋白血症(48%)、低钠血症(42%)、碱性磷酸酶增加(39%)、AST升高(31%)、ALT升高(27%)、低磷血症(27%)、低镁血症(26%)、肌酸酐增加(23%)。

阿特珠单抗组最常见的3~4级实验室异常数据有:淋巴细胞减少(14%)、低钠血症(7%)、低磷血症(5%)、低蛋白血症(4%)、贫血(3%)、AST升高(3%)、ALT升高(3%)、碱性磷酸酶增加(2%)、肌酸酐增加(2%)、低镁血症(1%)。

02
广泛期小细胞肺癌

小细胞肺癌分为局限期小细胞肺癌和广泛期小细胞肺癌,局限期定义为病变限于一侧胸腔,且能被纳入一个放射治疗野内,而广泛期则为病变逾越一侧胸腔,且包括恶性胸腔和心包积液或血性转移。

临床数据

在IMpower133 (NCT02763579)的随机(1:1)、多中心、双盲、安慰剂对照试验中,研究了阿特珠单抗联合卡铂和依托泊苷对403例广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)患者的疗效。入组患者之前没有接受过广泛期疾病的早期化疗,ECOG评分为0或1。

随机分组按性别、ECOG评分和脑转移的存在及程度进行分层。患者随机接受以下两个治疗组的治疗:

1、阿特珠单抗1200 mg(每21天的第1天)和卡铂AUC 5 mg/mL/min (每21天的第1天),依托泊苷100 mg/m2(每21天的第1、2、 3天),每21天静脉注射一次,最多4次。之后静脉注射阿特珠单抗1200 mg(每3周一次),直到疾病进展或产生不可耐受的毒性反应。

2、安慰剂(每21天的第1天)和卡铂联合AUC 5 mg/mL/min(每21天的第1天),依托泊苷100 mg/m2(每21天的第1、2、 3天),每21天静脉注射一次,最多4次。之后每3周注射一次安慰剂,直至病情进展或出现不可耐受的毒性反应。

本次试验主要观察指标为OS和PFS,次要观察指标为ORR和DOR。

试验共随机抽取403例患者,其中阿特珠单抗组201例,单纯化疗组202例。中位年龄为64岁,65%为男性。患者以白人居多(80%),17%是亚洲人,4%是西班牙人,1%是黑人。ECOG基线评分为0(35%)或1 (65%)。9%的患者有脑转移病史,97%的患者以前或现在吸烟。

试验结果表明,两组患者(阿特朱单抗 VS 化疗组)的中位OS为12.3个月 VS 10.3个月,中位PFS为5.2个月 VS 4.3个月,ORR为60% VS 64%,CR为2% VS 1%,PR为58% VS 63%,中位DOR为4.3个月 VS 3.9个月。

不良反应

阿特珠单抗组最常见的不良反应有:疲劳/乏力(39%)、恶心(38%)、脱发(37%)、食欲下降(27%)、便秘(26%)、呕吐(20%)。

阿特珠单抗组最常见的3~4级不良反应有:疲劳/乏力(5%)、呕吐(2%)、恶心(1%)、便秘(1%)、食欲下降(1%)。

阿特珠单抗组最常见的实验室异常数据有:贫血(94%)、嗜中性白血球减少症(73%)、高血糖(67%)、血小板减少(58%)、淋巴细胞减少(46%)、碱性磷酸酶增加(38%)、低钠血症(34%)、低蛋白血症(32%)、低镁血症(31%)、TSH减少(28%)、低钙血症(26%)、ALT升高(26%)、AST升高(22%)、血肌酐增加(22%)、高磷血症(21%)、TSH升高(21%)。

阿特珠单抗组最常见的3~4级实验室异常数据有:嗜中性白血球减少症(45%)、血小板减少(20%)、贫血(17%)、低钠血症(15%)、淋巴细胞减少(14%)、高血糖(10%)、低镁血症(5%)、血肌酐增加(4%)、低钙血症(3%)、ALT升高(3%)、碱性磷酸酶增加(1%)、低蛋白血症(1%)、AST升高(1%)……

03
警告及注意事项

免疫介导性肺炎

免疫介导性肝炎

免疫介导性结肠炎

免疫介导性内分泌疾病

其他免疫介导的不良反应

传染病

输注相关反应

胚胎毒性

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