肺鳞癌、EGFR罕见突变看过来！
2017年2月，我国CFDA批准了第二代不可逆靶向药阿法替尼的上市申请，可用于表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性肺癌患者的一线治疗，以及肺鳞癌患者的二线治疗。
阿法替尼于2013年7月在美国上市，之后陆续在全球70多个国家获批获批用于 EGFR 突变阳性 NSCLC 的一线治疗。
阿法替尼在2016年分别获得美国FDA和欧盟批准用于治疗铂类化疗时或化疗后病情恶化的晚期肺鳞状细胞癌患者。
商品名：Gilotrif（吉泰瑞）
通用名：afatinib（阿法替尼）
靶点：EGFR
厂家：勃林格殷格翰
规格：30mg*7、40mg*7
美国获批：2013年7月
中国获批：2017年2月
获批适应症：非小细胞肺癌、肺鳞癌
推荐剂量：每次40mg，每日一次，空腹服用（与食物同服会导致阿法替尼暴露量显著降低）。
价格：30mg*7，约1845元；40mg*7，约2300元
阿法替尼具有不可逆的作用机制，从而达到关闭肿瘤细胞信号传导通路、抑制肿瘤生长的目的。因此，与第一代靶向药相比，阿法替尼对肿瘤细胞生长的阻断更全面、更持久，能够产生更好的治疗效果，属于第二代不可逆的靶向药物，也是第二代唯一的一款靶向药物。
EGFR突变阳性转移性NSCLC
阿法替尼对EGFR突变阳性、转移性NSCLC患者的一线治疗效果在一项随机、多中心、开放标签试验LUX-Lung 3 [NCT00949650] 中得到证实。
所有患者随机分组，分别接受阿法替尼（每次40 mg，每日一次）或化疗【静脉注射培美曲塞(500 mg/m2)+顺铂(75 mg/m2)，每21天一次，共6个周期】治疗。
本次试验主要疗效指标为无进展生存期(PFS)，由独立审查委员会(IRC)评估。其他疗效指标包括客观反应率(ORR)和总生存期(OS)。
所有患者的人群特征为：中位年龄61岁；65%为女性；基线ECOG评分为0(39%)或1(61%)；26%为白人，72%为亚洲人；大多数患者的肿瘤样本中有EGFR突变，49%的患者为19号外显子缺失，40%的患者为21号外显子L858R替代，其余11%的患者有其他突变。
试验结果表明，两组患者（阿法替尼 VS 化疗）的中位PFS为11.1个月 VS 6.9个月，中位OS为28.2个月 VS 28.2个月，ORR为50.4% VS 19.1%，中位DOR为12.5个月 VS 6.7个月。
对非外显子19缺失或外显子21 L858R替代突变的EGFR基因突变(S768I、L861Q、G719X)的NSCLC患者，将参与三项临床试验LUX-Lung 2 [NCT00525148]、LUX-Lung 3 [NCT00949650]和LUX-Lung 6 [NCT01121393]的患者进行合并分析，以评价阿法替尼的疗效与安全性。
LUX-Lung 2 为单臂多中心研究，所有患者每天口服40或50mg阿法替尼，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。
LUX-Lung 3是一项随机、多中心的研究，患者随机接受阿法替尼（每天口服40 mg）或化疗【静脉注射顺铂75 mg/m2+培美曲塞500 mg/m2，每21天接受一次，共6个周期】治疗。
LUX-Lung 6是一项随机、多中心研究，患者随机接受阿法替尼（每天口服40 mg）或化疗【静脉注射吉西他滨1000 mg/m2（每个周期的第1天和第8天）+顺铂75 mg/m2（每个周期的第1天），21天为一个周期，共6个周期】治疗。
在75例接受阿法替尼治疗的罕见EGFR突变患者中，32例患者为非耐药性EGFR突变。32例患者的人群特征为：中位年龄60.5岁；66%的患者是女性；97%是亚洲人，3%是其他种族；38%的患者ECOG评分为0，63%的患者ECOG评分为1；66%的患者从不吸烟，28%的患者曾经吸烟，6%的患者现在吸烟；基线疾病特征为97%的IV期疾病，3%的IIIb期疾病；88%的患者未接受过针对晚期或转移性疾病的系统治疗。
备注：孟加拉Beacon版阿法替尼
试验结果表明，21例患者具有单一突变，其余为有两个突变。具有单一S7681突变的1例患者接受阿法替尼治疗缓解持续时间为37.3个月；8例有G719X突变患者中6例(75%)获得缓解，缓解持续时间长达31.8个月以上；12例有L861Q突变患者中有7例(58%)获得缓解，缓解持续时间为2.8~20.6个月。
最常见的共同突变是S768I和G719X，5例患者中的4例获得缓解。2例有S768I和L858R突变患者中1例缓解，缓解持续时间为34.5个月以上。3例有G719X和L861Q突变患者中2例缓解，1例有L861Q和Del 19突变的患者未获得缓解。
总体而言，阿法替尼组患者的客观缓解率为66%。在获得缓解的患者中，52%的患者缓解持续时间≥12个月，33%的患者缓解持续时间≥18个月。
阿法替尼组最常见的不良反应有：腹泻（96%）、皮疹/痤疮样皮炎（90%）、口腔炎（71%）、甲沟炎（58%）、皮肤干燥（31%）、瘙痒（21%）、鼻出血（17%）、体重减轻（17%）、膀胱炎（13%）、唇炎（12%）、发热（12%）、流鼻涕（11%）、结膜炎（11%）。
阿法替尼最常见的3~4级不良反应有：皮疹/痤疮样皮炎（16%）、腹泻（15%）、甲沟炎（11%）、口腔炎（9%）、膀胱炎（1%）、体重减轻（1%）。
阿法替尼最常见的实验室异常数据有：ALT升高（54%）、碱性磷酸酶增加（51%）、肌酐清除率降低（49%）、AST升高（46%）、淋巴细胞减少（38%）、血钾减少（30%）、胆红素升高（16%）。
阿法替尼最常见的3~4级实验室异常数据有：淋巴细胞减少（9%）、血钾减少（8%）、碱性磷酸酶增加（3%）、AST升高（3%）、ALT升高（1%）、肌酐清除率降低（1%）、胆红素升高（1%）。
经治的转移性肺鳞癌
阿法替尼的疗效和安全性在一项随机、多中心、开放标签、主动对照的研究中得到证实(LUX-Lung 8 [NCT01523587])。入组患者为转移性鳞状非小细胞肺癌，并在铂类双重化疗方案中接受了足够的疗程(≥4个周期)后疾病进展。
所有患者随机分组，分别接受阿法替尼40 mg或厄洛替尼150 mg，每日一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。
本次试验主要疗效评价指标是经IRC评估的PFS，次要疗效评价指标是由IRC评估的OS和ORR。
入组患者的人群特征为：中位年龄64岁；73%的白人，24%的亚洲人；男性占84%；33%的患者ECOG评分为0，67%的患者ECOG评分为1；95%的患者现在或以前吸烟；96%为鳞状细胞组织学，3.5%为混合细胞组织学；所有患者均接受过铂类双重化疗。
试验结果表明，两组患者（阿法替尼 VS 厄洛替尼）的中位OS为7.9个月 VS 6.8个月，中位PFS为2.4个月 VS 1.9个月，ORR为3% VS 2%。
阿法替尼最常见的不良反应有：腹泻（75%）、皮疹/痤疮样皮炎（70%）、口腔炎（30%）、食欲下降（25%）、恶心（21%）、呕吐（13%）、甲沟炎（11%）、瘙痒（10%）。
阿法替尼最常见的3~4级不良反应有：腹泻（11%）、皮疹/痤疮样皮炎（7%）、口腔炎（4%）、食欲下降（3%）、恶心（2%）、呕吐（1%）、甲沟炎（1%）。
阿法替尼最常见的实验室异常数据有：碱性磷酸酶增加（34%）、白细胞计数减少（12%）、血钾减少（11%）。
阿法替尼最常见的3~4级实验室异常数据有：碱性磷酸酶增加（2%）、白细胞计数减少（1%）、血钾减少（1%）。
警告注意事项
腹泻
疱性和去角质性皮肤疾病
间质性肺病
肝脏毒性
胃肠道穿孔
角膜炎
胚胎毒性
一代还是二代？
肺癌知名专家吴一龙教授强调：“肺癌初治的时候用第二代靶向药，无需等第一代靶向药失败后才用第二代靶向药。肺癌初治直接使用第二代靶向药，能够使患者有更多的生存获益。目前，美国、日本和欧洲等发达国家早已把阿法替尼作为首选药，直接用于EGFR肺癌初治的病人当中。”
参考资料：
https://gilotrif.com
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