Nature Neuroscience：边中心功能网络模型下大脑系统水平的重叠组织构架
《本文同步发布于“脑之说”微信公众号~》
导读：
传统的网络神经科学均以节点为中心，将一些神经元素定义为节点，将节点间的交互关系作为网络的边来搭建网络模型，但这种方法只刻画了节点之间的拓扑关系，没有考虑边与边之间是否存在交互关系，如果存在这种关系又是一种什么样的表现形式，皆不明确。近日于神经科学领域顶级期刊《自然：神经科学》中发表一篇研究就为解答这些问题提供了一种新的网络模型框架。
介绍：
Network Neuroscience 近些年来成为脑功能、结构研究中不可或缺一大方式或者手段，从微观的神经元之间的连接到大尺度上脑功能区之间的联系都可看作为一个网络这一数学模型，接而利用图论等数学手段来量化网络的各种性质或特性，这些数学指标又可以对脑的拓扑特性以及功能组织做出评判。至今，神经科学研究中网络方面的工作都是以节点作为中心，围绕节点来进行深入的探究。在神经科学这一领域中，节点，可以是一个神经元细胞、抑或是神经云集群或者是脑区，这些节点在结构上或者功能上相互连接。但是这个模型无法刻画边与边之间的交互关系。
该研究，提出了一种以边为中心的网络模型，该模型可以得到一系列的边时间序列和边功能连接。通过对eFC进行网络分析，可以知道eFC在被试内跨多个扫描时段的可重复性强，数据集间的一致性也很好。同时eFC矩阵还可以通过聚类得到一些相互重叠的社团，其中，感觉运动和注意网络的重叠水平最高。同时，eFC还是受到感觉运动输入调控。未来的研究中，以边为中心的研究方法可以为探测新的脑疾病生物标记物、探究个体间差异以及高分辨率的神经图谱的绘制提供新的视角与手段。
研究方法及结果
边功能连接
首先，来了解一下eFC的核心算法，传统的网路构建，即功能连接的计算是通过计算两个时间序列的共振幅度来衡量的，反映到公式上便是两个时间序列Z-score的乘积之和与时间点减一（T-1）之商，该过程即大家都非常熟悉的皮尔逊相关系数的计算。
图1 a-c：传统节点功能连接的计算流程；a图为两个节点的BOLD时间序列，通过公式一可以计算出b中的这两个节点的共振幅度，即所谓的一条边时间序列，该时间序列的和于T-1之商便是c中传统定义的节点功能连接的值。
公式1：传统节点功能连接的计算流程；
而边功能连接eFC，在节点间FC计算的基础上做了很小的改动，他没有将节点时间序列Z-score之后的信号的点积求和，而是把每个时间点上的值单独列出，得到一个边时间序列，从而我们可以把这条边即一种节点组合作为eFC网络中的一个节点，其时间序列再跟另外一个边时间序列作与相关十分类似的计算便可以得到eFC中的一条边。如果我们原先有N个节点的话，在eFC中就会有N(N-1)/2个节点。
图1 d-f：边功能连接的计算流程；d图为两个节点的BOLD时间序列，通过公式一的中间结果可以得到不同节点配对的边时间序列，再通过如公式2的计算便可以得到边功能连接。
公式2：边功能连接的计算
了解完eFC的计算原理后，我们来看一下eFC这个新的指标有哪些特性。首先，通过图2a重力导向图（Force-directed graph），我们可以来看eFC的拓扑组织结构，根据节点功能连接nFC来定义大尺度功能网络，在这里有16个网络，eFC的颜色我们可以从a部分中右下角的下三角矩阵找到对应，重力图中的每个节点的颜色是看eFC这条边的两个脑区所属的功能网络来决定的，其中，边是网络内的连接的节点有黑色圈来表示。该图展示了边功能连接网络的拓扑结构以及与节点定义的功能网络划分之间的关系。
图2a: 边功能连接矩阵的组织结构
接下来，我们可以想到的问题是，eFC是否可以由nFC得到，通过对eFC边与其对应的4个脑区节点的6条可能的nFC作线拟合，来得到由nFC估计的eFC，但这样估计出来的效果并不好，这也就表示我们的eFC并不是可以通过简单的nFC的线性组合就可以得到的。但如果我们把两条对应的nFC之间的交互加入到我们的估计模型中去，就可以比较好的估计出eFC，也就是图2c所展示的那样，相关系数可以达到0.73。接下来，就是看eFC与空间位置是否存在依赖性。节点FC与欧氏距离存在显而易见的关系，eFC是否也会是相同的情况呢？因为一条eFC涉及到4个脑区，我们通过四个脑区中心构成的四边形的皮层表面积来作为eFC的空间度量，如图2c所示未发现eFC与其有明显的关系。在接下来，作者探究了eFC是否会受到nFC划分的功能网络的影响。一条eFC可以非为三种情况，以是两个节点配对都是网络内连接，而是都为网络间，最后一种就是混合型，即一个配对为网络内另外一个为网络间。通过图2e可以发现，网络内这种情况下的eFC是要明显更强的。而且我们可以通过功能网络的归属来区分各个网络内情况下的eFC。
图2b-f: 边功能连接矩阵的组织结构；
eFC在被试内是稳定的
在对eFC一些比较基础的层面探究后，接下来我们再看一下这个新指标的稳定性和可靠性。这里作者用到了一个有多次重复测量的数据集（MSC）。首先用所有session的数据得到一个eFC矩阵作为参考，随后看采用不同时长数据所得到的eFC与参考标准之间的相似程度。通过图3a可以发现，随着数据时间长度的增加，与参考之间的相似程度是单调递增的。在数据到达30分钟的时候相似性可以到0.78，nFC达到该水平只需要不到10分钟。该结果也显示出eFC在分析时可能需要更多的数据量来支撑。被试间eFC相似性矩阵如图3b，再结合图3c可以看出被试内相似性更高，再通过多标维度分析，一种与聚类较为相似的分析方法，在d部分中可以看到同意被试多个session之间的eFC分布的更近，也印证了之前的结果。
图3：被试间和被试内跨扫描时段的eFC相似性
大脑皮层重叠分布的社团结构
之后，再来看一下eFC的重叠分布的功能社团结构。在传统的nFC中，划分社团即功能网络的时候，多是互不重叠相互区隔的，但eFC的定义决定了它自带overlap结构这种属性。这里作者用一中改造后的k-means聚类对eFC矩阵作聚类。文中k=2到k=20的情况均作了研究，这里只对k=10，也就是划分为10个社团（图4）的情况做讨论。为了展示聚类可以捕捉到eFC中内含的变化模式，文中把边时间序列以及eFC矩阵以及共划分矩阵都按照划分得社团来排列，可以明显看出eFC是具有明显的社团结构的。之后，通过计算每个社团中eFC的脑区节点所属的功能网络，对社团中这些脑区节点的出现频率，可以将每个社团在大脑上的空间分布mapping出来。eFC重叠社团这种特性在e中展现的淋漓尽致，像社团7、8、9、10都有涉及到视觉区，但又涉及到一些截然不同的功能区，体现了视觉到其他多个不同系统的间连系。像社团8视觉与感觉运动相关联，而在9中则与控制网络相关联。
图4：eFC社团划分以及空间上的重叠分布
社团的重叠以及其认知功能多样性
我们了解eFC这种重叠的社团结构后，我们再来考虑一个问题，哪些脑区参与到的这些社团多，那些参与的比较少？最为直接的方法就是来计数每个脑区关联的边所属的社团数量，更为细致、量化的一种做法是用标准熵值来衡量社团参与程度，熵值越大表明所涉及的社团更多分布的更为均匀，熵值越小则表明涉及的社团更具针对性、更少。通过图5a-c可以看出，熵值较大的区域主要位于感觉运动网络以及注意系统这些区域，而控制以及默认模式网络这些区域熵值较低，更高的熵值表明了更高程度的重叠，这也反驳了之前研究中表明的控制网络中的功能重叠最高、感觉运动网络的重叠最低的结论。图5d展示了每个社团在空间的分布情况。同时，结果还表明，在不同中心数据集下的结果类似。
图5：各个社团的熵的分布以及社团的重叠
eFC受到感觉输入信息的调控
最后，作者探究了eFC是否可以像nFC一样可以被任务条件来调控。未来研究这个问题，文中利用了静息态数据和观看电影情况下的数据，看的电影是《夺宝奇兵》1-6部。如图6a所示，观看电影和静息状态下的eFC相似性较高，图6b也表明相同状态下的eFC之间的相似性也要更高，这里的状态指的是观看电影或者静息。而且有8.63%的eFC在不同状态下表现出显著差异。尽管eFC的差异分布很广，但从c中可以看出这些差异与两个eFC社团关系最为密切，其中社团5的内部连接增强，而两者之间的连接都有所减弱，如6d所示这些社团主要与视觉以及感觉运动系统相关联。如图6e，在观看电影时，社团熵值也显著升高，表明在接受这些外界刺激时，eFC社团间的重叠有所增加。
图6：被动观看电影对eFC的影响
结论：
这篇文章为我们提供了一个新的人脑网络模型，刻画了边与边之间的交互关系。发现了eFC重叠的社团组织形式。同时该方法也存在一些诸如Z-score适用性以及计算过程中维度过高的缺陷，有待后续方法的改进。在未来的研究中，eFC或许可以用于基于神经影像的机器学习以分类等研究中去。同时，该方法的应用也不仅仅局限于fMRI，他可以很好的移植到其他模态数据的研究中去。