地塞米松、辅酶Q10、果糖促进乳腺癌转移？抗肿瘤辅助用药需谨慎
*仅供医学专业人士阅读参考
常见的辅助药物或许会带来不好的后果……
乳腺癌化疗、靶向治疗过程中，为了对抗药物的不良反应，往往需要进行各种辅助治疗。
比如地塞米松常用于防止紫衫类药物的过敏反应，对于较为严重的恶心呕吐也有一定疗效，甚至还被用于改善食欲；辅酶Q10也被经常应用于化疗药的心脏保护、肝脏保护；对于有糖尿病的化疗患者，果糖注射液可作为替代溶媒用于补液或营养支持。
以上这些肿瘤科常见的辅助用药，在临床实践中已经应用了几十年，其自身固有的不良反应，比如潮红、失眠、脂肪肝等，往往在我们适量应用的前提下，显得不那么突出，故而被认为是绝对安全的。
但是近1年内，多篇高影响因子的文献证实了以上药物可能促进乳腺癌的侵袭和转移，令人惊叹，并且有可能改变现有的临床实践。
1 地塞米松促进癌细胞转移？
紫衫类化疗药是乳腺癌化疗的两大基石药物之一。
对于溶剂型紫杉醇和其半合成药物多西他赛，如未经过预先的抗过敏处理，其发生过敏反应的几率在25%-30%，而在应用地塞米松和抗组胺药物的预处理下，其过敏的发生率可以降低至2%-3%。从20世纪90年代开始，20多年来的临床实践中，凡是应用多西他赛或紫杉醇化疗的患者，几乎都接受了地塞米松这类长效糖皮质激素的预先治疗。
紫衫类化疗药物过敏常发生于开始输注后的2-3分钟内，最常见的症状包括：呼吸困难、潮红、低血压、支气管痉挛、荨麻疹和皮疹。由于其发生的急迫性和严重性，地塞米松的推荐用量往往是较大的，比如目前的临床指南推荐在多西他赛前一天开始，地塞米松用量为每天16mg，连续给药3天，而紫杉醇的说明书也规定治疗前12h及6h给予地塞米松20mg口服。
高剂量的地塞米松，除了会带来类固醇激素特有的失眠、肿胀、脂肪堆积、皮疹等不良反应外，还有研究证实其可促进结肠癌的远处转移。那么它是否也能影响乳腺癌的肿瘤安全性？
2021年7月，《自然（Nature）》旗下的《肿瘤基因（Oncogene）》杂志就在线发表了四川大学华西医院Yujing Zhang教授团队的相关研究，文章题为“地塞米松通过PI3K-SGK1-CTGF通路增强乳腺癌的肺转移”，探讨了地塞米松对小鼠乳腺癌转移模型的影响及其具体机制。
该研究通过三阴性乳腺癌细胞系建立了4个小鼠的乳腺癌转移模型，通过Transwell、Western Blot、RNA interference等分子生物学技术，证实了地塞米松不论在细胞层面还是动物体内，均能够促进乳腺癌的转移。
研究还证实，地塞米松的这种促转移作用是由肿瘤细胞中GR-PI3K-SGK1-CTGF通路介导的。
具体来说，首先由地塞米松和糖皮质激素受体（GR）在肿瘤细胞上的连接激活PI3K信号通路，继而上调了血清糖皮质激素诱导激酶1（SGK1）的表达，最后通过酶-转录因子Nedd4l-Smad2增加了结缔组织生长因子（CTGF）的表达，以上一系列复杂的反应介导了乳腺癌的转移。
此外，研究还对实验动物应用了紫杉醇和地塞米松的模拟治疗，发现地塞米松联合紫杉醇组的肺转移发生率是最高的，是使用标准方案后肺转移的主要因素。相反的，使用以上通路的抑制剂GSK650394靶向SGK1显著减少了该方案的肺转移，正反验证了地塞米松的促肺转移作用。虽然这只是一项临床前研究，但仍然能够提示出目前标准治疗的潜在风险，未来还需要临床研究来证实。
临床中也意识到化疗过程应用地塞米松所涉及的类固醇相关不良反应不容忽视，所以目前可以检索到一部分药物量效关系的研究，以期能够减少地塞米松的用量。
2021年8月《临床肿瘤学杂志（JCO）》在线发表了最新的相关研究，斯坦福大学医学院的Lansinger OM教授团队回顾分析了该中心10年间应用紫衫类化疗的3181例患者，分析地塞米松的用法用量、紫衫类药物的剂量和类型、瘤种和性别对过敏反应的发生率和严重程度的影响，结果认为相较于说明书推荐的剂量，降低地米的用量是安全的（如紫杉醇前单次应用10mg），而不论是静脉还是口服给药，过敏反应的发生率也是相似的。
而一些新的药物剂型的研制和上市，比如白蛋白结合型紫杉醇，甚至可以在治疗前不需要地塞米松的预处理，可能也是解决这个问题更好的办法。
2 辅酶Q10增加三阴性乳腺癌复发风险！
乳腺癌治疗过程中，蒽环类化疗药物、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗都是极其重要的治疗药物。
蒽环类药物可能引起心肌坏死、凋亡，进而出现心律失常、充血性心衰或心肌炎等，这种心脏毒性呈蓄积性，而曲妥珠单抗等抗HER-2靶向药物，由于对HER-2信号传导通路的抑制，会引发心脏毒性。
辅酶Q10是线粒体呼吸链的主要成分，具有稳定细胞膜、抗氧化、清除自由基的作用，因此被认为具有心肌保护的作用。
有研究显示，辅酶Q10可以改善心肌线粒体能量代谢，对阿霉素心肌损伤具有一定的保护作用。所以，在很长一段时间，辅酶Q10也被用于乳腺癌患者的心脏保护，并通常被认为是有益无害的辅助用药。
但是，从近几年的研究来看，辅酶Q10对乳腺癌的影响，绝对是弊大于利！
2019年《JCO》杂志发表的SWOG S0221研究相关数据就提示到，有辅酶Q10应用经历的乳腺癌患者，不论是复发转移风险，还是死亡风险都显著提高。
不久前，8月18日，美国《癌症研究（Cancer Research）》杂志在线发表了复旦大学附属肿瘤医院邵志敏、江一舟教授等的研究，揭示了辅酶Q10促进三阴性乳腺癌转移的可能机制。
该研究利用中心数据库，筛选确定出三阴性乳腺癌转移的关键编码基因之一PDSS1。本研究证实，PDSS1促进三阴性乳腺癌转移是通过PDSS1→辅酶110→CAMK2A→STAT3致癌信号传导轴，其中第一步，就是需要提高细胞内的辅酶Q10水平触发反应开关。
所以，对于乳腺癌患者来说，辅酶Q10的应用还是应该谨慎，尤其是其心脏保护作用本身也不十分确切的前提下，可用的替代治疗还是比较多的。
3 果糖做溶媒也有风险！
果糖是一种甜度高、口感好的天然糖分，广泛存在于水果、蜂蜜当中，由于水果、蜂蜜等本身具有较好的营养价值而被广泛推崇，果糖往往也被常识性认为是绝对安全的。
然而，2020年10月《自然（Nature）》旗下的《自然通讯（Nature Communications）》杂志在线发表了韩国首尔大学Jiyoung Kim教授团队的研究，认为果糖还可以促进乳腺癌的转移。
文章题为“酮己激酶-A作为核蛋白激酶，介导果糖诱导的乳腺癌转移”，探讨了果糖对小鼠乳腺癌转移模型的影响及其具体机制。
文章指出癌细胞的代谢被重新编程以消耗大量的葡萄糖，导致肿瘤微环境中的葡萄糖耗竭。为了弥补葡萄糖不足，癌细胞使用果糖作为替代能源。例如，胰腺癌细胞中果糖流通量增加，通过非氧化戊糖磷酸途径加速核酸合成，促进胰腺癌细胞的增殖。除了促进细胞增殖，果糖还与肿瘤转移有关。果糖通过酮己激酶-醛糖酶B途径促进结肠癌向肝脏转移。
该研究表明，对乳腺癌来说，果糖主要通过酮己糖激酶（KHC-A/KHC-C）信号传导通路触发转移。研究者将乳腺癌小鼠分组进行喂养，结果发现，相较于生理盐水和葡萄糖溶液，果糖溶液喂养的小鼠肿瘤生长显著较快。尤其是KHC-A高表达组，通过果糖喂养后肿瘤生长最快。
文章也对果糖促进肿瘤生长的机制进行了研究和验证，总结为以下模式图，简单来看，右图的细胞有了果糖（Fructose，F）摄入后，细胞内的KHK-A与之结合并被转运至细胞核，介导了乳腺癌细胞的转移。所以，文章认为对于癌症患者，应该限制果糖的摄入，以减少转移的风险。
以上研究均是在最近1年内发表的临床前基础研究，从不同角度揭示出乳腺癌相关辅助用药的肿瘤安全性风险。
当然，所有科学的、确定的观点，还是需要临床大样本的定量研究来盖棺定论，所有的药物，也会根据用量的不同，在有益和有害之间微妙地转换。所以本文，也仅给感兴趣的同行或患者作为参考，有关的研究可能还会继续，我们也会持续关注。
参考文献：
[1]Zhang Yujing, Shi Gang, Zhang Hantao, et al.(2021). Dexamethasone enhances the lung metastasis of breast cancer via a PI3K-SGK1-CTGF pathway. Oncogene, doi:10.1038/s41388-021-01944-w.
[2]Yu Tian-Jian, Liu Ying-Ying, Li Xiao-Guang, et al.(2021). PDSS1-mediated activation of CAMK2A-STAT3 signaling promotes metastasis in triple-negative breast cancer. Cancer Res, doi:10.1158/0008-5472. CAN-21-0747.
[3] Kim J, Kang J, Kang YL, et al. Ketohexokinase-A acts as a nuclear protein kinase that mediates fructose-induced metastasis in breast cancer. Nat Commun, 2020, 10, 28;11(1)
[4] Lansinger Olivia M, Biedermann Savanna, He Zihuai, Colevas A Dimitrios. (2021). Do Steroids Matter? A Retrospective Review of Premedication for Taxane Chemotherapy and Hypersensitivity Reactions. J Clin Oncol, JCO2101200. doi:10.1200/JCO.21.01200
本文首发：医学界肿瘤频道
本文作者：陕西省人民医院肿瘤外科 祝旭龙