万万没想到之一：免疫球蛋白和嗜酸性粒细胞如此之高,竟然是……

作者：张伟单位：宁夏回族自治区人民医院血液内科前言免疫球蛋白免疫球蛋白（Ig）是由浆细胞合成和分泌，根据其生理功能和理化特性分为五类，分别为IgG、IgA、IgM、IgD和IgE。球蛋白升高通常是指Ig升高，当患者出现Ig升高时，就要分析球蛋白升高原因，Ig升高分为多克隆Ig升高和单克隆Ig升高。引起多克隆Ig升高，最常见的原因是慢性肝病（慢性活动性肝炎、肝硬化等）、慢性感染性疾病（亚急性细菌性心内膜炎、血吸虫病、黑热病、疟疾、麻风病、结核病等）和自身免疫性疾病（系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、干燥综合征、硬皮病及自身免疫性肝炎等）。引起单克隆Ig升高，最常见于浆细胞肿瘤，主要包括多发性骨髓瘤（MM）、意义未明单克隆丙种球蛋白症（MGUS）、单克隆免疫球蛋白沉积症（包括原发性淀粉样物质沉积症、单克隆轻链和重链沉积症）、重链病（HCD）、浆细胞肿瘤伴瘤综合征（包括POEMS综合征和TEMPI综合征）等，另外B细胞肿瘤也可以引起单克隆免疫球蛋白升高。嗜酸性粒细胞

人体中正常成熟的白细胞可以分为五类：中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞。嗜酸性粒细胞是白细胞的组成部分，与其他粒细胞一样来源于骨髓的造血干细胞。嗜酸性粒细胞具有杀伤细菌、寄生虫的功能，也是免疫反应和过敏反应过程中极为重要的细胞。嗜酸性粒细胞增高1、非肿瘤反应性嗜酸性粒细胞增多，比如过敏反应和寄生虫感染；2、淋巴细胞肿瘤伴反应性嗜酸性粒细胞增多，继发于各种淋巴瘤;3、骨髓增生疾病所具有的肿瘤性嗜酸性粒细胞增多的其他肿瘤，a慢性粒细胞白血病等有特征性Ph染色体和bcr/abl融合基因；b、急性髓系白血病( AML) 伴嗜酸性粒细胞增多( FAB分型 AML- M4Eo) ，有 inv ( 16) (p13q22) 或 t (16; 16) ( p13q22) / ( CBFβ/MYH11 ) ；c、不 典型 CML ( aCML) 、慢性粒单核细胞白血病 ( CMML) / 骨髓增生异常综合征 ( MDS ) 和骨髓增生性疾病 ( MPD) / MDS，可有血小板衍生的生长因子α( PDGFRα) 和血小板衍生的生长因子β( PDGFRβ) 基因突变; d、8P11 骨 髓增 生 综合 征( EMS) 有纤维母细胞生长因子受体1( FGFR1 )基因突变。4、表型异常并产生异常细胞因子的T细胞群体所致的嗜酸性粒细胞增多。那么，除了上述引起血清Ig升高和嗜酸性粒细胞增高的常见原因，您还能想到哪种罕见疾病呢？案例经过某日下午，包主任发信息说有位老年男性患者，明天从传染病医院转过来，患者咳嗽1年余，当地让排除肺结核，去传染病医院住院检查排除肺结核，发现血常规中嗜酸性粒细胞明显增高，生化中球蛋白也非常高，行骨髓检查进一步诊断。简要病史患者男性，71岁，主因“反复咳嗽1年，发现嗜酸性粒细胞增高3天”于2020-11-26收住。患者1年前无明显诱因出现咳嗽，夜间剧烈，伴咳痰，量少，伴胸闷气短，活动后加重，咳嗽时胸部疼痛不适，乏力和盗汗明显。传染病医院查血常规示：白细胞（WBC） 25.93×10*9/L，嗜酸性粒细胞绝对值 （EOS#） 21.92×10*9/L，中性粒细胞 （NEUT） 1.02×10*9/L， 血红蛋白（HGB） 136g/L，血小板（PLT）78×10*9/L；生化示：球蛋白82.4g/L。以“浆细胞疾病、嗜酸性粒细胞增多”入住我科。查体：神志清楚，精神欠佳，全身皮肤及黏膜无苍白及黄染，全身浅表淋巴结未触及肿大，双肺呼吸音低，未闻及干湿性啰音，肝脾肋下未触及。实验室检查血常规WBC 16.83×10*9/L，EOS# 13.38×10*9/L，NEU# 1.36×10*9/LHGB 138g/L   PLT 76×10*9/L血生化TP 102.6g/L，ALB 21.5g/L，GLB 81.1g/L，β2微球蛋白 5.71mg/LIgG 74.43g/L，IgA 2.04g/L，IgM 2.08g/L，LDH 359U/L末梢血涂片嗜酸性粒细胞78%，嗜酸性粒细胞明显增多，以成熟阶段为主血沉15mm/h自身抗体ANA核膜型（1：100），ENA（-），RF（-），抗O实验（-），CRP正常肿瘤标记物（-）甲状腺功能FT3⬇，FT4⬇，T3⬇，T4⬇，TSH正常幽门螺旋杆菌HP-IgG 288mg/dl尿常规PRO（2+），24h尿蛋白定量382.95mg/24h便常规（-），粪寄生虫卵（-）注：TP 总蛋白，ALB 白蛋白；GLB 球蛋白；血免疫固定电泳

刚果红染色

骨髓涂片检查

结论：1、粒系增生活跃，嗜酸性粒细胞比例增高，早幼粒细胞6.5%（0.4-3.9），嗜酸性中幼粒8.5%（0-1.4），嗜酸性晚幼粒6.5%（0-1.8），嗜酸性杆状核粒细胞23%（0.2-3.9），嗜酸性分叶核粒细胞21.5%（0-4.2）。2、浆细胞比例增高，成熟浆细胞3%（0-2.1），核浆细发育发育异常的浆细胞可见。骨髓活检

结论：1、粒细胞增生明显活跃，嗜酸性粒细胞比例增高。2、浆细胞散在出现，异常浆细胞可见。3、纤维组织呈灶性分布。影像学检查头颅CT示：老年性改变。胸部CT示：未见明显异常，纵隔淋巴结轻度增大。腹部CT示：腹主动脉旁多发淋巴结。案例分析患者为老年男性，慢性咳嗽1年，盗汗明显，重度嗜酸性粒细胞增高（>5×10*9/L），中性粒细胞和血小板轻度减少，免疫球蛋白IgG84.2g/L，超过正常上线5倍，乳酸脱氢酶增高，尿蛋白2+，血清免疫固定电泳发现单克隆k条带。患者免疫固定电泳提示发现单克隆条带k，骨髓未发现单克隆浆细胞，且无CRAB-SLIM表现，排除多发性骨髓瘤。免疫固定电泳仅发现呈弱阳性的单克隆条带k，尿蛋白2+，24h尿蛋白定量382.95mg/24h，腹部脂肪刚果红染色阴性，排除系统性淀粉样变性和重链病，但局灶性淀粉样变性和轻链沉积病仍需警惕。患者无POMES综合征和TEMPI综合征相应的临床表现，可排除POMES综合征和TEMPI综合征。骨髓涂片、活检、流式细胞术未发现异常淋巴细胞，头胸腹部CT仅提示纵隔淋巴结轻度增大和腹主动脉旁淋巴结增多，无肝脾肿大，未发现明显占位，可排除浆细胞瘤和B细胞淋巴瘤。患者免疫固定电泳发现呈弱阳性的单克隆k条带，未发现单克隆IgG，所以增高的IgG为多克隆性质，骨髓涂片及活检提示浆细胞比例增高，流式细胞术未发现单克隆浆细胞，以上提示增高的反应性浆细胞产生大量多克隆IgG。最常见的原因是慢性肝病、慢性感染性疾病和自身免疫性疾病。患者无肝炎及肝硬化史，无发热、肝脾肿大、皮疹，无疫区旅居史，排除慢性感染性疾病，自身抗体谱仅抗核抗体阳性，缺乏特异性，排除常见结缔组织病。仍考虑可能是某种异种或自身抗原刺激，导致反应性浆细胞和多克隆IgG增高，单克隆条带可能为少量寡克隆浆细胞扩增引起，但不排除合并MGUS可能。嗜酸性粒细胞重度增高（>5×10*9/L），慢性咳嗽，盗汗明显，中性粒细胞和血小板轻度减少。患者无过敏性疾病史，无特殊药物使用史，粪便寄生虫检测阴性，骨髓提示嗜酸性粒细胞明显增高，可排除过敏性疾病和寄生虫感染。患者无明显淋巴结肿大，肝脾不大，骨髓未发现异常淋巴细胞，可排除淋巴细胞肿瘤继发的反应性是酸粒细胞增高。骨髓涂片原始粒细胞<5%，且嗜酸性粒细胞以杆状核为主，可排除慢性嗜酸性粒细胞白血病。骨髓涂片、活检示原始粒细胞<5%，嗜酸性粒细胞以杆状核为主，无明显病态造血，肝脾不大，流式细胞术未检测到原始细胞增高及细胞发育异常，可排除慢性粒细胞白血病（CML）、急性髓细胞白血病（AML）、骨髓增殖性疾病（MPN）、MPN/MDS、骨髓增生异常综合征（MDS）。患者流式细胞术未检测到免疫表型异常的T淋巴细胞，可排除表型异常并产生异常细胞因子的T细胞群体所致的嗜酸性粒细胞增多。综上，患者为反应性IgG和嗜酸性粒细胞增高，伴肾功能和甲状腺功能异常及呼吸系统受累，非常支持某种自身免疫性疾病。到底什么自身免疫性疾病使血清Ig升高、嗜酸性粒细胞增高？难道是近年来新认识的疾病IgG4相关性疾病吗？遂完善血清IgG4含量测定。IgG4含量测定

最终检测结果印证了我们的猜测，患者IgG4含量明显升高（53.8g/L），达到了参考值上限的27倍，诊断为IgG4相关性疾病。案例总结IgG4相关性疾病(IgG4-RD) 是新近认识的一类慢性、进行性炎症伴纤维化和硬化的自身免疫性疾病。其特征为病变组织淋巴细胞、浆细胞浸润和纤维化。通常可检测到患者血清IgG4水平显著升高。由于其表现与肿瘤相似,常常需要与恶性肿瘤鉴别。该病的病理特征是大量淋巴细胞和IgG4阳性浆细胞浸润,并伴有席纹状纤维化、阻塞性静脉炎、嗜酸性粒细胞浸润。IgG4多见于中老年男性患者，男女之比为 2-3：1。目前我国的发病率不详，国外发病率为0.3～1.1/10000。IgG4-RD是一种可导致多器官和系统受累的疾病，可累及几乎全身所有器官和组织，最常见受累器官为淋巴结(56％)、颌下腺(53％)、泪腺(47％)、胰腺(38％)，其他依次为肺、胆管、鼻窦、腮腺、腹膜后、呼吸系统、大动脉、肾脏、前列腺、皮肤，少见受累包括硬脑膜／硬脊膜、垂体、甲状腺、心包、纵隔、睾丸等。绝大多数患者为多器官受累，受累器官≥3个的患者比例为74％。IgG4-RD漏诊误诊率极高，尚无统一诊断标准,诊断需综合考虑临床、血清学、影像学和组织病理学表现。IgG4-RD治疗  糖皮质激素是目前公认的诱导活动性IgG4患者缓解的一线治疗药物，常以口服泼尼松0.6mg/kg.d为起始剂量，维持2-4周，并在3—6个月内逐渐减量至5-10mg，维持3年。该患者给予泼尼松片30mg口服，每日1次，咳嗽症状缓解，盗汗明显减轻，嗜酸性粒细胞3天后恢复正常，IgG逐渐减低。此外相关研究提示幽门螺旋杆菌感染是IgG4-RD很重要的病因，已给予行根除HP治疗，最终期望能治愈该病。心得体会血液病纷繁复杂，与很多疾病尤其是风湿病存在交叉，在分析血液病的同时，需兼顾其他兄弟科室的疾病。血液系统异常，总体诊治困难，除需要非常缜密的临床思维，还需要勇往直前的探索精神。宁夏人民医院血液内科在包慎主任和马燕萍主任的带领下，诊断大量的疑难杂症，同时在科研方面也硕果累累，这离不开宁夏人民和兄弟医院的认可和信任，所以让我们继续携手共进，共创宁夏血液病发展的新篇章。参考文献1、陈辉树.慢性嗜酸性粒细胞白血病/高嗜酸性粒细胞综合征的诊断与鉴别诊断[J].白血病·淋巴瘤,2006,15(4):317-320.2、张霞,张文.IgG4相关性疾病概述[J].临床内科杂志,2019,36(4):217-220.