治疗白血病新药enasidenib的合成

Enasidenib(恩西地平)，商品名Idhifa，由Agios和 Celgene联合开发，2017年8月1日，获得FDA批准上市，用于治疗携带异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）基因突变的成人复发或难治性急性髓系白血病。恩西地平获得了FDA审评的快速通道和优先审评的资格，同时获得了FDA“孤儿药”资格认定。

Enasidenib属于first in class的异柠檬酸脱氢酶2抑制剂，可以抑制多种促进细胞增殖的酶的活性。如果患者血液或骨髓样本中检测到了IDH2突变，便适用于接enasidenib治疗。AML患者中携带IDH2突变的比例大约为8~19%。

恩西地平的化合物专利WO2013102431,中国同族专利CN104114543A，2033年1月5日专利到期。合成工艺专利WO2017024134提出了一种恩西地平的合成方法。

合成路线由上图所示，首先是6-三氟甲基皮考林酸在浓盐酸/甲醇的反应条件下发生酯化得到中间体（2），随后与缩二脲进行缩合得到三嗪二酮关键中间体（3），再使用三氯氧磷和五氯化磷进行氯代反应，得到二氯三嗪中间体（4），再与2-三氟甲基-4氨基吡啶发生N-烷基化反应，控制反应条件，引入1个氨基吡啶衍生物基团得到中间体（5），最后再次通过烷基化反应，对接氨基醇取代基，得到最终目标产物恩西地平游离碱。

根据汤森路透的销量预测，到2021年恩西地平的销量将达到峰值约4.56亿美元。考虑到核心专利2033年到期，本品仍具有很好的市场前景和收益。