胃癌：HER-2靶向、免疫治疗，哪个更重要？
免疫疗法是通常用于胃癌的三线治疗。无论PD-L1的表达状态如何，PD-1药物nivolumab（Opdivo）被批准用于腺癌患者的三线治疗。此外，pembrolizumab（Keytruda）已获FDA批准用于PD-L1合并阳性评分（CPS）为1或更高，TMB为大于等于10，或MSI-H的患者的三线治疗。令人失望的是，仅使用抗PD-1治疗，低CPS表达的患者获益很少。未来的研究工作将集中在研究抗PD-1组合策略，特别是在抗HER2的疗法上。
单独K药：并不优于化疗或化疗+K药
这项随机，对照，部分盲的3期KEYNOTE-062试验（NCT02494583）招募了未治疗，局部晚期，不可切除或转移性胃/胃食管连接癌（GEJ），PD-L1 CPS为1或更高的患者。
共有763名患者按1：1：1的比例随机接受200 mg派姆单抗（n = 256）；派姆单抗加化疗，其中包括在第1天每天80 mg / m2的顺铂和在第1天到第5天每天800 mg / m2的氟尿嘧啶（5-FU）或卡培他滨1000 mg / m2每天两次（n = 257）；或每三周化疗加安慰剂（n = 250）。该试验的主要终点是PD-L1 CPS为1或更大，或10或更大的患者的总体生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。
结果显示，在CPS为1或更高的患者中，pembrolizumab在OS方面不逊于化疗，中位OS分别为10.6个月和11.1个月。在CPS为1或更高的患者中，单药pembrolizumab并不优于单独的化疗。在CPS为10或更高的患者中，PD-1抑制剂相对于化疗延长了OS，中位数分别为17.4个月和10.8个月。
此外，对于CPS为1或更高的患者，中位数分别为12.5个月和11.1个月，pembrolizumab联合化疗并不优于OS化疗；10或更高的CPS，中位数分别为6.9个月和6.4个月。
这是一个期待已久的研究，但有太多复杂的问题需要回答。尽管如此，这项研究对每个人来说都是令人心碎的，因为它没有改变实践。与化学疗法或使用化学疗法+派姆单抗相比，派姆单抗没有任何益处。
新的标准一线治疗方案
3期CheckMate-649试验（NCT02872116）比KEYNOTE-062规模更大。不论PD-L1表达如何，接受过先前治疗，无法切除的晚期或转移性胃癌，GEJ癌或食道腺癌的患者入选。具有HER2阳性的患者被排除在试验之外。
参与者被随机分配接受每3周360 mg或每2周240 mg的nivolumab，加每3周一次的XELOX，或每两周FOLFOX组成的化疗，nivolumab + ipilimumab，或化疗。nivolumab 联合化疗与化疗相比，该试验的主要终点是肿瘤表达PD-L1且CPS为5或更高的患者进行OS和PFS研究。
总共1581例患者被随机分配到了nivolumab /化疗和化疗组，其中包括955例PD-L1 CPS为5或更高的患者。PD-L1 CPS为5或更高的患者，在至少12个月的随访中，与化疗相比，nivolumab /化学疗法显着改善OS和PFS。值得注意的是，PD-L1 CPS为1或更高的患者以及所有患者均报告了OS获益。在nivolumab /化疗组，中位OS为14.0个月，而化疗为11.3个月。
HER2作为胃食管癌的靶标
在大约20％的食管胃腺癌患者中HER2过表达。根据ToGA试验（NCT01041404）的数据，曲妥珠单抗（赫赛汀）与5-FU和铂类药物联合用作转移性HER2阳性胃癌患者一线治疗的标准。
自从ToGA研究获得曲妥珠单抗的批准以来，我们面临着枯燥的情况。为什么？HER2并不像在乳腺癌中那样简单明了……
在一项开放性，单臂，单中心，2期临床试验（NCT02954536）中，HER2阳性转移性食管胃癌患者接受一个诱导周期，该周期包括统一剂量的200 mg派姆单抗和8mg / kg曲妥珠单抗。在随后的周期中，患者在第1天接受奥沙利铂130 mg / m2或顺铂80 mg / m2，卡培他滨850 mg / m2，每天两次，持续2周休1周；在每3周的第1天给予200 mg的派姆单抗和6 mg / kg的曲妥珠单抗。主要终点是6个月的PFS。
结果表明，上述方法引起的ORR为91％，完全缓解率为17％，部分缓解率为74％，疾病稳定率为9％，疾病控制率为100％。
我们发现这些患者中HER2很重要，而不是PD-L1。这些病理CR率中的某些实际上在PD-L1表达中非常低。目前正在进行3期试验，因此有望成为HER2阳性胃癌患者的另一选择。
抗体偶联药物：下一波治疗
ADC由3个组件组成：人源化HER2靶向单克隆抗体，拓扑异构酶I抑制剂有效负载和基于四肽的可裂解连接子。该药物具有约8：1的高药物与抗体比率。该剂具有高效力载荷，可渗透膜，从而引起旁观者的抗肿瘤作用。
根据第2阶段DESTINY-Gastric01试验（NCT03329690）的数据，曲妥珠单抗德鲁替康（DS 8201）在2020年10月获得FDA的优先审查指定，用于HER2阳性胃癌或GEJ腺癌患者。对接受曲妥珠单抗治疗出现进展的胃癌患者，DS8201相对于化疗ORR更高，ORR分别为51.3％和14.3％。
与化疗相比，DS8201的OS也更长，分别为12.5个月和8.4个月。此外，DS8201的中位PFS和中位确认反应持续时间也更长。
DS 8201 和 T-DM1的旁观者效应不同。对肿瘤异质性的影响也不同。有时，即使10％的细胞具有非常高的HER2表达水平，其余细胞也可能是HER2低或阴性。这是导致胃癌从头抵抗的重要因素。
含5-FU的化疗+Nivolumab可能会在今年被FDA批准。而且，HER2，MSI和PD-L1应该确实在所有患者上进行测试。HER2组合肯定会到来。我们想给我们的病人尽可能多的选择。患者病情越长越好，就会有更多选择。
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