困扰糖尿病患者的“黎明现象”究竟为何？Nature：揭示胰岛素敏感性的昼夜节律调控机制

糖代谢中的胰岛素敏感性存在昼夜节律，可其生理调控机制如何，一直未有明确答案。

今天，复旦大学附属妇产科医院传来消息，由该院生殖与发育研究院丁国莲课题组、美国贝勒医学院孙正课题组以及山东大学齐鲁医院陈丽课题组等合作完成的成果，揭示了下丘脑视交叉上核区GABA神经元的REV-ERB基因控制胰岛素抑制肝脏糖异生的昼夜节律。

今天凌晨，Nature杂志在线发表相关研究论文，该研究不仅对深入了解中枢神经系统对外周糖代谢的时空调控具有重要意义，也为困扰糖尿病患者的“黎明现象”，提供机制解释和治疗建议。

几十年前，科学家们对小鼠和人类研究发现，糖代谢中的胰岛素敏感性存在昼夜节律。

正常生理状态下，肝脏生糖在觉醒前后达到高峰，以防止睡眠中出现低血糖，并为觉醒后的神经认知和运动活动提供能量；与此同时，肝脏对胰岛素抑制糖异生的敏感性也在觉醒时达到高峰，以应对预期即将到来的进食行为，促进吸收膳食营养，补充在睡眠期间减少的能量储备。

正是这两种机制相互制约，伴随着胰岛素水平的波动，维持着血糖在一天当中的稳定。

然而这种胰岛素敏感性昼夜节律的生理调控机制如何，始终存疑。

在下丘脑SCN区GABA神经元中，富集着REV-ERB-α和REV-ERB-β这一类核受体家族成员，它们也是分子生物钟中的药物靶点。

值得注意的是，REV-ERB表达呈现显著的昼夜节律并在觉醒前达到高峰。

通过野生型小鼠和KO小鼠（敲除REV-ERB-α和REV-ERB-β）的对照组实验，研究者发现，KO小鼠仅在觉醒时表现出最显著的糖耐量受损，而野生型小鼠在全身胰岛素敏感性、胰岛素抑制肝糖生成的敏感性、以及肝脏生糖的本底水平这三个方面，都有显著的昼夜节律，均在觉醒时达到高峰。

临床上发现，糖尿病患者中，一部分会发生“黎明现象”。这部分患者在夜间或白天大部分时间内血糖控制尚可且平稳，但在黎明时分尤其是早餐后呈现高血糖，提示此类患者可能存在胰岛素敏感性的节律异常。

上述实验中，KO小鼠只在觉醒时表现出糖代谢异常，提示生物钟紊乱可能导致黎明现象。

临床研究中，研究者利用连续动态血糖监测，将2型糖尿病患者分为有黎明现象组和无黎明现象组。研究者发现，在睡眠状况无差异的情况下，两组患者的REV-ERB-α和REV-ERB-β表达节律确实存在显著差异。

这表明，糖尿病患者在黎明时分尤其是早餐后呈现高血糖，与REV-ERB-α和REV-ERB-β的表达节律异常相关，这将有助于指导糖尿病患者血糖控制策略。作者：泓煊 李晨琰

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